A major (unipoláris) depresszív zavar - Egészségügyi Szakmai Kollégium irányelv

 

(3. részlet)

 

5.1.9 Gyógyszeres kezelés

 
Ajánlás 10
A világon a legelterjedtebb (leggyakrabban alkalmazott) és bizonyítottan hatékony módszer a depresszív zavarok kezelésében a farmakoterápia; ennek megfelelően nem meglepő, hogy a farmakoterápia használata szinte minden esetben indokolt (vagy legalábbis indokolt lehet). (A)

 

5.1.9.1 Általános irányelvek

 
A depressziós epizód súlyossága és a farmakoterápia alkalmazásának indokoltsága közötti összefüggésekről (lásd „Az unipoláris depressziók terápiájaˮ című fejezet utolsó paragrafusát), a gyógyszeres- és a pszichoterápia együttes alkalmazásáról (lásd a „Pszichoterápiaˮ című alfejezetet), illetve a pszichoedukáció szükségességéről (lásd a „Pszichoedukáció, általános intézkedések címűˮ alfejezetet) már korábban említést tettünk.

A depresszió kezelése során a mindenkor kitűzendő cél a teljes remisszió (tünetmentesség) elérése, hiszen a csak részlegesen (reziduális tünetekkel) gyógyult betegeknél a visszaesés/visszatérés esélye sokkal nagyobb. A korai kezelésbe vétel jelentőségét aláhúzza az a tény, hogy – ahogy már korábban is említettük – a legtöbb vizsgálat szerint (függetlenül attól, hogy az első vagy rekurrens epizódról van szó), minél rövidebb ideig marad kezeletlen a betegség, annál jobb terápiás válasszal számolhatunk.

Mai ismereteink szerint nincsen univerzális antidepresszívum, és a depressziós betegek különböző csoportjai – a diagnosztikai kategóriáktól és az aktuális súlyosságtól függetlenül – különböző hatásmechanizmusú antidepresszívumokra reagálnak. Ennek magyarázata minden bizonnyal abban rejlik, hogy a depresszió nemcsak klinikailag és pszichoszociálisan, hanem genetikailag/biológiailag is heterogén betegség. A klinikai gyakorlatban használatos antidepresszívumok majdnem mindegyike (bár esetenként eltérő hatásmechanizmussal) a központi idegrendszer szerotonin, noradrenalin vagy dopamin anyagcseréjét befolyásolja (többnyire fokozza), és feltételezhető, hogy ezen neurotranszmitterek szintje/aktivitása major depressziós epizód alatt lényegesen csökken, bár újabb adatok szerint a glutamáterg, illetve a GABA-erg rendszer zavara is igazolható a kórképben.

A Magyarországon jelenleg forgalomban lévő, antidepresszívumként regisztrált készítmények a következők: tri/tetraciklusos szerek, SSRI-k, SNRI-k (venlafaxin, duloxetin), az SSRE típusú tianeptine, a NaSSA típusú mirtazapin és mianszerin, az NDRI típusú bupropion, a szelektív noradrenalin visszavételgátló reboxetin, a SARI típusú trazodon, a RIMA típusú moklobemid, valamint a melatonin-1 és -2 receptor agonista és 5-HT2c antagonista agomelatin, továbbá a multimodális hatású vortioxetin és az elsődlegesen az NMDA receptorokon non-kompetitív antagonista hatással rendelkező eszketamin (az egyes hatóanyagok jellemzőit [adagolás, mellékhatások, gyógyszerinterakciók, stb.] lásd azok mindenkor hatályos gyógyszeralkalmazási előírásaiban). Számos, dupla-vak, randomizált, kontrollált vizsgálat, illetve ezek metaanalízise bizonyította, hogy a placebohoz képest az antidepresszívumok mindegyike szignifikánsan hatékonyabb. Egyes, de közel sem minden eredmény szerint minél súlyosabb a depresszió, annál nagyobb az antidepresszívum-placebo különbség a hatékonyság tekintetében. Bár a kontrollált klinikai vizsgálatok (RCT-k) szerint a major depressziós betegek cca. 50% százaléka reszpondernek bizonyul, vagyis lényeges javulást vagy tünetmentességet érnek el az első választott antidepresszívum mellett, a remitterek (azaz a tünetmentességet elérők) aránya értelemszerűen kisebb ennél, mintegy 35 százalék (sőt, a klinikai mindennapokban végzett felmérések ugyanezt az arányt még alacsonyabbnak, mintegy 15-35%-nak találták). Az antidepresszívumok esetén a „number needed to treat” (NNT) érték 5-7.

A tri- és tetraciklikus antidepresszívumokhoz képest az antidepresszívumok újabb generációi, bár hatástani csoportonként és szerenként eltérő módon, de alapvetően kevesebb mellékhatással rendelkeznek (ezért a betegek ritkábban hagyják abba szedésüket), míg a hatékonyságuk nem (vagy csak minimálisan) marad el a TCA szerekétől. Az újabb generációs készítmények (SSRI, SNRI, illetve egyéb kettős hatású antidepresszívumok, valamint az agomelatin, a reboxetin és valószínűleg a vortioxetin), illetve a moclobemid további előnye, hogy még extrém nagy dózisokban is sokkal kevésbé toxikusak, mint a régi szerek, így egy esetleges túladagolás esetén lényegesen kisebb a halálos kimenetel veszélye. Egy számos TCA típusú és újabb generációs hangulatjavítót (összesen 21 antidepresszívumot) egymással összehasonlító nemrégiben publikált metaanalízis eredményei szerint viszonylag kevés szignifikáns különbség mutatkozik az egyes szerek hatékonysága és tolerálhatósága közt. Ugyanakkor kiemelendő, hogy a hatékonyság és a tolerálhatóság együttes figyelembevétele alapján a legjobb szerek kivétel nélkül az újabb hatóanyagok közül kerültek ki (eszcitaloprám, mirtazapin, paroxetin, agomelatin és szertralin).

Unipoláris depressziós betegek hosszútávú antidepresszív gyógyszeres kezelése során viszonylag gyakran tapasztalható az ún. „tachyphylaxis” jelensége (melyről, mint a bipolaritás markeréről, már szó esett a „Differenciáldiagnosztikaˮ című alfejezetben), ami azt jelenti, hogy a kezdetben hatékony antidepresszívum, részlegesen vagy teljes mértékben elveszti a hatását. A tachyphylaxis megjelenését az MDD-s betegek 9-57%-ban figyelték meg.

Felhívnánk rá a figyelmet, hogy bizonyos betegalcsoportok (várandósok, illetve gyermekvállalást tervezők, gyermeküket anyatejjel tápláláló kismamák, gyerekek/serdülők stb.) farmakoterápiájára (ideértve nemcsak az antidepreszívumokat, de a depresszív kórképek kezelésében szóba jövő egyéb szereket, mint lítium, SGA-k, benzodiazepinek) vonatkozó javaslatok eltérhet(nek) az általános irányelvektől; ezen betegalcsoportok kezelését más hazai irányelvek tárgyalják.

 

5.1.9.2 Antidepresszív farmakoterápia és szuicídium

 
Meggyőző adatok bizonyítják, hogy a felnőttkori unipoláris depresszió eredményes akut és hosszú távú, AD-val történő gyógyszeres kezelése lényegesen csökkenti a további öngyilkossági kísérletek és a befejezett szuicídiumok számát (a gyermek-, illetve serdülőkor kapcsán lásd jelen alfejezet utolsó mondatát). Jelenleg azt gondoljuk, hogy az antidepresszívumok jól dokumentált, és a betegek döntő többségénél jelentkező szuicid prevenciós hatása mellett van egy olyan nagyon kicsi alcsoport, melyben a gyógyszer rontja a gyógyítani kívánt állapotot. Legújabb adatok szerint ez a csekély szubpopuláció a fel nem ismert, és unipoláris depresszióként kezelt bipoláris depressziós betegek közül kerül ki, akiknél a hangulatstabilizáló kezelés nélkül végzett antidepresszív monoterápia agitációt, illetve depressziós kevert állapotot provokálhat, súlyosbítva ezáltal a szuicid rizikót is. Ezért (is) igen fontos azoknak a klinikai jeleknek a felismerése, melyek a depressziós epizód hátterében álló bipoláris zavarra utalnak (lásd a Differenciáldiagnosztika című alfejezetet).

Mivel a depressziós betegek pszichiátriai kezelésbe vételének egyik leggyakoribb okaként számontartott szuicid magatartás nem csökken azonnal a kezelés megkezdése után, a magas szuicid rizikójú beteg pszichiátriai hospitalizációja indokolt. Depressziós betegek terápiája során – különösen az első napokban/hetekben – a beteg és családtagjainak részletes felvilágosítása, gondos megfigyelés és rendszeres kontroll, valamint adjuváns szorongásoldó/altató farmakoterápia szükséges. Megemlítendő, hogy a gyermek-, illetve serdülő-, továbbá fiatal felnőttkorú betegek között az új típusú antidepresszívumokkal történő kezelés relatíve gyakrabban indukál szuicidalitást, mint a 25 éves kor felettiekben.

 

5.1.9.3 Az unipoláris depresszió akut antidepresszív farmakoterápiája

 
A kezelés akut fázisának azt az időszakot nevezzük, mely a kezelés bevezetésétől a teljes tüneti remisszió eléréséig tart, és amit a kezelésnek az ún. fenntartó (kontinuációs) fázisa követ. Amennyiben nem szuicidális járóbetegnél gyógyszeres kezelést (is) kezdünk, a beteget a gyógyszer felírása után max. 2 héttel rendeljük vissza, majd a kezelés első három hónapjában 2-4 hetenként tartsunk kontrollviziteket (ezt követően, ha a terápiás válasz kielégítő, elég ritkábban találkozni a beteggel). A 30 évnél fiatalabb és/vagy szuicidális* ambuláns betegek kontrollja gyakrabban javasolt (először a gyógyszerfelírás után 1 héttel, majd utána is gyakrabban, mint a nem veszélyeztetett csoportban). Függetlenül az előre megbeszélt időpontokban tartott kontrollvizitektől, ajánlott, hogy az ambuláns betegeknek lehetőséget biztosítsunk arra, hogy a kezelőszemélyzettel telefonon fel tudják venni a kapcsolatot, amennyiben nem várt mellékhatást észlelnének, állapotuk rosszabbodna stb.

*Megjegyzés: a beteget közvetlen szuicid veszély esetén nem szabad ambulánsan kezelni, így a fenti ajánlás csak a nem közvetlen szuicid veszéllyel járó esetekre alkalmazható (lásd „Az unipoláris depressziók terápiája” című fejezet bevezető részében).

 

5.1.9.4 Elsőként választandó antidepresszívumok, illetve a várhatóan hatékony antidepresszívum kiválasztásának szempontjai

 
A CANMAT szerint az unipoláris major depresszió kezelésében erős, gyenge, illetve feltételes ajánlással rendelkező antidepresszívumok/SGA-k a következők: erős ajánlással rendelkeznek az SSRI-k, az SNRI-k, az agomelatin, a bupropion, a mianszerin, a mirtazapin és a vortioxetin; gyenge ajánlással rendelkeznek a TCA-k, a moklobemid, a trazodon és a kvetiapin, míg feltételes ajánlással rendelkezik a reboxetin (megjegyezzük, hogy az összes említett antidepresszívum hatékonysága 1. szintű evidencián alapul). Az, hogy a depressziós beteg melyik antidepresszívumra fog várhatóan reagálni, egyedileg különböző, és számos, csak az adott beteg célzott vizsgálata során felderíthető tényezőtől függ; ezért nem lehet egyetlen készítményt sem megnevezni, amelyet minden betegnél elsőként kell alkalmazni. Az általánosan elfogadott vélemények szerint – legalábbis az első kezelt depressziós epizód során – az egy antidepresszívummal való kezelésre (azaz antidepresszív monoterápiára) kell törekedni, hiszen az antidepresszívumok kombinálását a legtöbb irányelv csak akkor javasolja, amikor a monoterápiára adott válasz elégtelen.

Továbbá – főleg, ha a beteg egyéb betegségeire is szed gyógyszereket – törekedjünk olyan hatóanyag beállítására, amelytől a legkevesebb gyógyszerinterakció várható (lásd még a „Mellékhatások, diszkontinuációs szindróma, interakciók, kontraindikációk” fejezetet is).

Továbbá igyekezzünk olyan antidepresszívumot választani, amely egyesíti a maximális hatékonyságot a maximális tolerálhatósággal; mint korábban említettük a legfrissebb eredmények szerint ezeknek a kritériumoknak leginkább az eszcitaloprám, a mirtazapin, a paroxetin, az agomelatin és a szertralin felelnek meg.

A várhatóan hatékony antidepresszívum kiválasztásához jó támpontot adhat a beteg, vagy elsőfokú vérrokona esetleges megelőző, gyógyszeresen kezelt depressziós epizódja során mutatott pozitív klinikai válasza (fordítva, kerüljük azon szerek alkalmazását, melyek(et) az adott betegben korábban ineffektívek voltak és/vagy az akkor tapasztalt mellékhatások miatt a beteg nem szívesen szedne).

Néha a klinikai keresztmetszeti/hosszmetszeti kép jellegzetességei is útmutatást adhatnak a gyógyszerválasztást illetően. Így például gátolt, anergiás tüneti kép esetén inkább noradrenerg (pl. maprotilin), valamint kettős hatású (SNRI) szerektől, illetve eszcitaloprámtól (és más SSRI-tól) várható jobb eredmény. Régebben az ún. atípusos depressziós epizód (melyet hiperfágia, hiperszomnia, nagyfokú hangulati reaktivitás, „fordított” napszaki ingadozás, stb. jellemez) kezelésében elsősorban a MAO-bénítókat gondolták hatásosnak, de az újabb vizsgálatok szerint nem bizonyítható, hogy ebben a betegcsoportban bármely antidepresszívum jobb lenne a másiknál. Szomatikus fájdalommal komorbid depresszióban duloxetin javasolható. Kifejezett kognitív zavarral járó esetekben a vortioxetin, míg az alvászavarral járó esetekben az agomelatin, a mirtazapin, a trazodon, illetve a kvetiapin ajánlható. A szezonális (téli megjelenésű) affektív zavarban régebben az SSRI szereket hatékonyabbnak tartották, de a jelen tudásunk szerint nincsen rá bizonyíték, hogy ebben az indikációban bármely szer hatékonyabb lenne a többinél. A melankóliás depressziós epizód kezelésében egyes vélemények szerint jobbak a többféle transzmitterrendszert befolyásoló gyógyszerek (MAOI-k, TCA-k, SNRI-k, vagy a NaSSA típusú mirtazapin), mint az SSRI-k, míg más szerzők szerint nincsen rá bizonyíték, hogy ebben az epizódtípusban bármely antidepresszívum-család egyértelműen hatékonyabb volna a többinél.

A 25 évnél fiatalabb depressziós betegek sokkal jobban reagálnak a szerotonerg antidepresszívumokra, mint a noradrenerg és a TCA szerekre, míg az idősebb betegeknél ilyen különbség nincsen.

Egy további szempontja az antidepresszívum-választásnak a túladagolás kapcsán jelentkező súlyos/letális következmények gyakorisága. Szuicidális páciensek kezelésében igyekeznünk kell a túladagolás esetén is biztonságos szereket (pl. agomelatin; bupropion; SSRI-k; SNRI-k; mirtazapin; tianeptin; moclobemid; és valószínűleg a vortioxetin) javasolni, míg kerülnünk javasolt az ebből a szempontból magas rizikójú szereket (tri- és tetraciklikus szerek, illetve az irreverzibilis MAO gátlók).

Az antidepresszívum kiválasztásában további szempontok még: a gyógyszer mellékhatásai (lásd a „Mellékhatások, diszkontinuációs szindróma, interakciók, kontraindikációk” című fejezetben), az esetleges komorbid pszichiátriai és testi betegségek, illetve a parenterális (intramuszkuláris vagy intravénás) alkalmazhatóság elérhetősége. A komorbid szomatikus betegségek figyelembevételére az antidepresszívum kiválasztásánál számtalan esetben szükség van; például koronária betegekben olyan szereket alkalmazzunk, amelyek nem csökkentik a vérnyomást. Az intravénásan és per os is alkalmazható antidepresszívumok (clomipramin, citalopram) kapcsán elmondható, hogy a kétféle beadási mód nem különül el egymástól egyértelműen sem a hatékonyság, sem a hatáskezdet sebessége tekintetében. A parenterális (intramuszkuláris vagy intravénás cseppinfúzióban történő) adagolást így elsősorban a non-compliance (gyógyszer-negativizmus), vagy a súlyos felszívódási zavar indokolhatja. Mindenképpen meg kell említeni, hogy a klasszikus antidepresszívumok mellett az atípusos, azaz az SGA-k közé tartozó, antipszichotikum, a kvetiapin (monoterápia) 150-300 mg/nap dózisban alkalmazható az unipoláris major depresszió kezelésében (gyenge ajánlással bíró szer).

A DSM-5-ben kevert jellegű depressziós epizódnak (vagyis amikor a major depressziós epizódban egyidejűleg vannak jelen (hipo)mániás tünetek is), a klinikumban pedig gyakran agitált depressziónak (esetleg depressziós kevert állapotnak) nevezett állapot kezelését részleteiben nem tárgyaljuk, mivel egyre erősebb, bár nem egyöntetű, szakmai konszenzus van arra nézvést, hogy ez az állapot a bipoláris spektrum része, így kezelése során a bipoláris depresszió kezelési elveit kell követni (így az antidepresszívummal végzett kezelés [főleg monoterápiaként] kerülendő és helyette hangulatstabilizáló szereket, illetve második generációs antipszichotikumokat kell alkalmazni).

 

5.1.9.5 Az antidepresszívumok adagolása, az antidepresszív hatás felépülésének dinamikája, szérumszintmérés és farmakogenetika

 
Az antidepresszív gyógyszeres kezelésre az esetek döntő többségében per os formában kerül sor. Bár az antidepresszívumok hatékony adagja egyénileg különbözik, az ajánlott terápiás dózist (lásd az adott szer alkalmazási előírásában), hacsak markáns mellékhatások jelentkezése nem akadályozza ezt, mindenképpen javasolt elérni, hiszen ez a feltétele annak, hogy megítélhessük, hogy a szer hatékony-e. Főleg ambuláns esetekben célszerű kisebb adagokkal kezdeni a terápiát.

A dozírozás, de még inkább a kezdődózis és annak feltitrálása a terápiás dózisig mindig individuális és azt a beteg testsúlyához, életkorához, társbetegségeihez, az általa szedett egyéb gyógyszerekhez (lásd a „Mellékhatások, diszkontinuációs szindróma, interakciók, kontraindikációkˮ című fejezetet), illetve egyéni érzékenységéhez (az esetlegesen megjelenő mellékhatásokhoz) kell igazítani. Így például időskorban, komorbid szorongásos (pl. pánikbetegség) és szomatikus betegségek (pl. a májat érintő, illetve kardiovaszkuláris kórképek) jelenlétekor alacsonyabb kezdődózis javasolt. Időskorban a végleges (terápiás) dózis is alacsonyabb lehet, mivel szérumszint vizsgálatok igazolták, hogy idősekben (vs. fiatalokban) azonos dózis magasabb szérumszinteket okoz.

Az antidepresszívumok rutinszerű szérumszint mérése nem ajánlott. Különösen igaz ez az újabb generációs antidepresszívumokra, melyeknél a szintek és a terápiás válasz közti korreláció gyenge.

Az antidepresszívumok szérumszint mérésének két esetben van létjogosultsága:
A farmakogenetikai tesztek (vagyis a különféle gyógyszermetabolizmusban résztvevő enzimek génjeinek genotipizálása) rutinszerű elvégzése szintén nem ajánlott, elvégzésének indikációi megegyeznek a szérumszintmérés javallataival, továbbá akkor is indokolt őket elvégezni, amennyiben a terápiás dózis mellett alacsony vagy magas gyógyszerszinteket mérünk.

A gyógyszerszint-mérésénél ügyeljünk bizonyos technikai részletekre, például:
Amennyiben a terápiás dózis mellett a beteg gyógyszerszintje bármely irányban eltér, igyekezzünk kideríteni annak lehetséges okát (pl. non-compliance, lassú vagy ultrarapid metabolizáló státusz, felszívódási zavar, gyógyszerinterakció). A farmakogenetikai tényezők jelentőségét mutatja az antidepresszívumok kapcsán, hogy már jelenleg is van két olyan génvariáns, melyek hordozóinál az FDA dózisigazítást ír elő (CYP2C19 lassú metabolizálók nem kaphatnak 20mg/nap feletti dózisban citalopramot, illetve a CYP2D6 lassú metabolizálók nem kaphatnak 10mg/nap feletti dózisban vortioxetint). Megjegyeznénk még, hogy szemben az antidepresszívumokkal a lítium szérumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd a gyógyszer alkalmazási előírását).

Mivel az antidepresszívumok minimálisan 2-4 hét múlva hatnak (a mirtazapin, az agomelatin, a venlafaxin esetén ez az időszak rövidebb lehet), antidepresszívumot váltani ezen periódusban (ha csak súlyos mellékhatás nem indokolja) értelmetlen és felesleges. Megjegyeznénk, hogy bár az adott betegben hatékony antidepresszívum hatáskezdete 2-4 hétnyi szedés után várható, a maximális hatás (a teljes tünetmentesség elérése) csak kb. 8-12 hétnyi szedés után várható. A beteget az antidepresszív kezelés megkezdésekor - a mindenkor kötelező pszichoedukáció részeként - fel kell világosítani a készítmény várható mellékhatásairól, illetve arról, hogy lényeges javulás csak a kezelés második, tünetmentesség pedig a nyolcadik hete után várható.

Antidepresszív farmakoterápia során a kezelés 2-4. hetére jelentkező klinikailag is értékelhető, jelentős javulás (a kiindulási összpontszám 20-30%-os vagy annál nagyobb csökkenése) általában előrejelzi a későbbi (6-12 hétnyi kezelés után tapasztalható) nagymértékű és tartós javulást. Fordítva, ha az első 2-4 hét alatt nem észlelhető lényeges javulás, az a későbbi rossz terápiás választ valószínűsíti. Ugyanakkor a korai antidepresszívum válasz (vagy annak hiánya) nem elég pontosan jelzi előre, hogy a későbbiekben a beteg reagálni fog-e az adott hatóanyagra. Ennek megfelelően jelen irányelv az elégtelen korai (2-4 hétnyi kezelést követő) terápiás válasz esetén nem javasolja az antidepresszívum-váltást.

2-4 (idősekben akár 6) hét adekvát dózisú antidepresszív kezelés után nem, vagy nem eléggé (a kiindulási tünetsúlyosság kevesebb, mint 20-30%-al csökken) javuló betegnél az antidepresszív szer napi adagjának fokozatos emelése javasolt az ajánlott maximális dózisig (vagy ha a beteg ezt nem tolerálja, akkor addig a dózisig, amit még tolerál). Ugyanakkor tudnunk kell, hogy dózisemelés hatékonyságát az SSRI-k (kivéve talán a citalopramot), illetve 30mg/nap felett a mirtazapin vonatkozásában nem támasztják alá bizonyítékok (a TCA-k, a venlafaxin és a tranilcipromin kapcsán gyenge bizonyítékok szólnak a dóziseszkaláció mellett).
 

5.1.9.6 Augmentáció, kombináció, antidepresszívum-váltás

 
Ajánlás 11
Az elsőként választott antidepresszívumra nem (vagy nem megfelelő mértékben) reagáló depressziós betegeknél további terápiás intézkedésekre van szükség. (A)

Ha a beteg állapota kb. 4-6 hétnyi, az ajánlott maximális dózisban (vagy, ha a beteg ezt nem tolerálta, akkor abban a legmagasabb dózisban, amit még tolerált) adott antidepresszív terápia mellett sem javul érdemben, és a látszólagos rezisztenciát okozó tényezők (lásd ezeket a „Farmakoterápia-rezisztens depresszió (TRD), illetve az eszketamin alkalmazása TRD-ben” című fejezetben) kizárhatóak, a következő gyógyszeres lehetőségek közül kell választani: augmentáció, kombináció, illetve antidepresszívum-váltás. A nem kielégítő gyógyszeres válasz hatékonyságát nemcsak a farmakoterápiás modalitáson belül maradva, és az említett három technikát alkalmazva, de más terápiás modalitások – pl. pszichoterápia, ECT, TMS, alvásmegvonás, fényterápia – hozzáadásával is fokozhatjuk (lásd az ajánlás más részein tárgyalva ezeket). Néhány szempont segíthet eldönteni, hogy a felsorolt három módszer közül (augmentáció, kombináció, illetve antidepresszívum-váltás) melyiket válasszuk. A váltás, mint stratégia, inkább akkor indokolt, ha a beteg egyáltalán nem, vagy csak minimális (25%-nál kisebb) mértékben reagál az antidepresszívumra (értelemszerűen váltást indokol még az is, ha a beteg az adott hatóanyagot nem tolerálja). Amennyiben parciális (25%-nál nagyobb mértékű, de elégtelen) terápiás válasz jelent meg, akkor inkább az augmentációs, illetve a kombinációs stratégia választása javasolt (ezt a két stratégiát természetesen csak akkor alkalmazzuk, ha az eredeti antidepresszívumot a beteg jól tolerálja).

A háromféle módszert az alábbiakban részletezzük:

A) Az eddig alkalmazott antidepresszívum hatásának fokozását egy nem antidepresszívumként számon tartott hatóanyag hozzáadásával „augmentáció”-nak hívjuk. Az augmentációnak számos régebbi (pl. a lítiummal, vagy pajzsmirigyhormonnal végzett) és újabb verziója (SGA-kal végzett) ismert. A legerősebb szintű bizonyítékok jelenleg a lítiummal, illetve egyes SGA-kal (jelesül az aripiprazollal, a kvetiapinnal és a brexpiprazollal) való augmentációt támogatják (1 szintű evidencia), vagyis első körben augmentációra ezek közül válasszunk egyet. A trijód-tironin (T3), az olanzapin és a riszperidon augmentációra való alkalmasságát eggyel gyengébb szintű evidenciák támasztják alá, így ha az előző mondatban szereplő szerek valamiért nem adhatóak, ezek közül válasszunk egyet (Megjegyzés: hazánkban jelenleg csak T4 tartalmú pajzsmirigy-készítmények érhetőek el, amik ebben az indikációban kevésbé bevizsgáltak és kevésbé hatékonyak, mint a T3, így a hatékonyságukra vonatkozó evidencia szint is alacsonyabb, mint a T3-ra vonatkozó). Egyéb szóba jöhető gyógyszerekkel (pl. lamotrigin, buspiron, carbamazepin, valproát, pramipexol, pindolol) történő augmentációt jelen egészségügyi szakmai irányelv nem támogat. A modafinil augmentáció indokoltságát (hasonlóan a T3-hoz, az olanzapinhoz és a riszperidonhoz) 2. szintű evidencia támogatja, és, mivel egy pszichostimuláns, különösen hatékony lehet az anergiával, fáradtsággal, hiperszomniával, memóriazavarokkal járó esetekben; ugyanakkor a szerrel való hazai tapasztalatok hiánya miatt jelen egészségügyi szakmai irányelv nem támogatja az MDD terápiájában való használatát. Az ösztrogén augmentációnak a peri/posztmenopauzális depresszió kezelésében betöltött potenciális szerepével kapcsolatos ismereteket jelen egészségügyi szakmai irányelv nem tárgyalja, arra vonatkozó ajánlást sem pro, sem kontra nem ad ki; etekintetben lásd az idézett szakirodalmakat.

Az augmentációra javasolt dózisok a következőek:
A lítium augmentáció hatékonyságának prediktora a háromnál több epizód és az elsőfokú rokonok között előforduló major depresszió, illetve bipoláris betegség. A lítium augmentációt kerüljük olyan nőbetegekben, akik várandósok szeretnének lenni (vagy már várandósok). A kariprazin egy fázis 2 vizsgálat szerint eredményesen augmentálta az antidepresszívumok hatását, amit azonban két későbbi vizsgálat nem tudott megerősíteni, így jelen egészségügyi szakmai irányelv nem támogatja a kariprazin adását az MDD-hez társuló depressziós epizódban az antidepresszív terápia augmentálására. Az SGA-val történő augmentálás hátránya, hogy nincsenek jó minőségű adatok a hosszútávon történő antidepresszívum+SGA terápia biztonságosságáról és hatékonyságáról, így az SGA augmentációt elsősorban a kezelés akut fázisában javasolt alkalmazni (lásd még az „Az unipoláris depresszió fenntartó (kontinuációs) gyógyszeres kezelése” és az „Az unipoláris depresszió profilaktikus (hosszú távú) gyógyszeres kezelése” című fejezeteket).

Az augmentálás hatékonyságát (hasonlóan az antidepresszívumok hatékonyságához) csak hetekkel az augmentálásra használt szer beállítása után érdemes elbírálni. Így a különféle irodalmi források a lítium cca. 4 hetes, a T3 cca. 4-6 hetes, az SGA-k minimum 2 hetes adását tartják elegendőnek ahhoz, hogy a hatékonyságukról nyilatkozni tudjunk.

Az utóbbi években egyre több kutatás foglalkozott a különféle vitaminok, nyomelemek, gyógynövények önálló vagy adjuvánsként történő alkalmazásával, a depresszió kezelésében. Jelen egészségügyi szakmai irányelv az ezekkel a szerekkel történő monoterápiát nem javasolja (leszámítva a feljebb tárgyalt orbáncfűkivonatot), míg adjuvánsként elsősorban a legerősebb (1. szintű) evidenciával rendelkező omega-3 zsírsav készítményeket javasolja használni. Ezek kapcsán megjegyezzük, hogy az adjuvánsként alkalmazott készítmény EPA tartalma a teljes omega-3 zsírsavtartalom minimum 50%-át (de inkább 67%-át) tegye ki, továbbá az EPA dózisa érje el a napi 1-2 grammot. Ezen hatóanyagok közül még a folát típusú molekulákból a metilfolát adjuvánsként  betöltött szerepe tűnik elég jól alátámasztottnak, ugyanakkor az ehhez szükséges „megadózist” (≈15 mg/nap) a hazánkban elérhető vitaminkészítményekkel (azok alacsony metilfolát tartalma miatt) nehéz elérni. Az adjuvánsként adható gyógynövények közül a sáfrány (Crocus sativus L.) hatékonyságát 2. szintű evidencia támasztja alá, ugyanakkor a legnagyobb elemszámú RCT-ben felemás hatás mutatkozott (a klinikus által kitöltött tünetbecslő skála szignifikáns javulást tükrözött az aktív szert szedő csoportban, míg a teszt önkitöltő párját használva nem volt értékelhető különbség az antidepresszívumot és sáfrányt vs. antidepresszívumot és placebot szedő csoportok közt). Ennek alapján a jelen egészségügyi szakmai irányelvet fejlesztő csoport úgy döntött, hogy egyelőre nem ad ki ajánlást a sáfrány adjuvánsként való alkalmazásával kapcsolatban.

B) Ha az eddig alkalmazott antidepresszívum mellé egy más hatástani csoportba tartozó antidepresszívumot adunk, azt kombinációnak nevezzük. Elvileg számtalan módon lehet együtt adni a különféle antidepresszívumokat, de a szakirodalom viszonylag egyöntetűen azokat a kombinációkat találta hatékonynak, melyekben egy α2 adrenerg receptorblokkolót (mirtazapin, mianszerin) adunk együtt egy reuptake gátlóval (SSRI, SNRI) vagy valamelyik TCA szerrel. Így a jelen egészségügyi szakmai irányelv is ezeket a kombinációkat javasolja. Metanalízisből származó eredmények szerint a kombinációs terápia tolerálhatósága (vs. monoterápia) rosszabb, de a különbség nem szignifikáns. Többféle antidepresszívum együttes adásánál fokozódik a szerotonin szindróma megjelenésének a kockázata (lásd a „Mellékhatások, diszkontinuációs szindróma, interakciók, kontraindikációk” alfejezetben). Hasonlóan az augmentációhoz, a kombináció hatékonyságát is csak cca. 4 héttel a kombináció kezdete (vagyis a második antidepresszívum beállításának időpontja) után lehet hitelesen megállapítani.

C) Ha az eredetileg szedett antidepresszívumot elhagyjuk és egy másikat állítunk be antidepresszívum-váltásról beszélünk. A váltás akkor javasolt, ha az adott antidepresszívumra a beteg nem reagál (azaz 25%-nál kisebb mértékű a javulás) és/vagy rosszul tolerálja azt. Ugyan elégtelen terápiás válasz esetén a klinikai praxisban az antidepresszívum-váltás gyakran alkalmazott módszer, nincsenek olyan jó minőségű bizonyítékok, amik alátámasztanák a váltás hatékonyságát, akár ha az eredeti szer folytatásával, de méginkább, ha az augmentációval hasonlítjuk azt össze. A váltás előnye (az augmentációval, illetve a kombinációval szemben), hogy a beteg monoterápiában marad, így nem kell számolnunk a gyógyszerinterakciókból, és a több szer mellékhatásainak összeadódásából származó problémákkal (sőt a monoterápiához való adherencia is valószínűleg jobb, mint a kombinált terápiához való adherencia), míg hátránya, hogy a hatása lassabban épül fel, mint az augmentációnak, illetve a kombinációnak, továbbá, hogy elveszhet a leváltott antidepresszívum (minimális) jótékony hatása is. Aszerint, hogy az antidepresszívum, amire váltunk azonos, vagy más hatástani csoportba tartozik, mint az a hatóanyag, amiről váltunk, beszélünk hatástani csoporton belüli („intra-classˮ), vagy hatástani csoportok közötti („inter-classˮ) váltásról; jelenleg nincsen rá bizonyíték, hogy bármelyik forma hatásosabb volna a másiknál.

Amennyiben elégtelen terápiás válasz miatt váltunk hangulatjavítót, jelen irányelv egy másik hatástani csoportba tartozó szerre való váltást javasol. Bár fellelhetőek arra vonatkozó irodalmi adatok, hogy milyen hatóanyag(csoportr)ól milyen hatóanyag(csoport)ra érdemes váltani, az előző mondatban tettnél konkrétabb ajánlást nem kívánunk tenni.

Ugyanakkor jelen egészségügyi szakmai irányelv készítői úgy vélik, hogy néhány addicionális szempont segíthet a váltás kapcsán az új hatóanyag kiválasztásában:
Ha intolerancia miatt történik az antidepresszívum-váltás, akkor nem feltétlenül szükséges más hatástani csoportba tartozó molekulát választani (pl. gyakori, hogy a beteg nem tolerálja az egyik SSRI-t, de jól tolerál, és reagál is, egy másik SSRI-ra), ugyanakkor ha olyan mellékhatás miatt váltunk, ami az adott hatástani csoportba tartozó összes hatóanyagra jellemző (pl. szexuális diszfunkció SSRI mellett), akkor érdemes egy másik csoportba tartozó, lehetőleg az adott mellékhatástól mentes antidepresszívumra váltani. A legtöbb, de nem minden, irodalmi forrás szerint a váltás preferált módszere az ún. „konkurrens váltás” (másnéven „cross-tapering” vagy „cross-overˮ váltás), ami azt jelenti, hogy általában kb. 1-2 hét alatt fokozatosan leépítjük az eddig szedett hatóanyag dózisát, ezzel párhuzamosan pedig feltitráljuk az új szer dózisát. A módszer alkalmazásánál számolni kell a régi és az új szer közti gyógyszerinterakció, akár szerotonin-szindróma (lásd később), kialakulásával, ugyanakkor ez a váltástípus csökkenti az eredeti szer hirtelen abbahagyása miatt esetlegesen kialakuló „diszkontinuációs szindróma”, illetve relapszus veszélyét.

„Konkurrens váltásˮ módszere javasolt például az SSRI→TCA váltásnál (itt a TCA-t alacsony dózisban kezdjük, főleg ha paroxetinről, fluoxetinről vagy fluvoxaminról váltunk), vagy ha nagydózisú SSRI-ról váltunk SNRI-ra. Ha „szerotonin modulátorraˮ (hazánkban a trazodon és a vortioxetin) váltunk egy más típusú (kivéve MAOI) szerről, vagy „szerotonin modulátorrólˮ váltunk egy más típusú (kivéve MAOI) szerre, akkor „konkurrens váltástˮ szokás alkalmazni. TCA-ról más típusú (kivéve MAOI) szerre váltásnál, illetve más típusú (kivéve MAOI) szerről TCA-ra váltásnál szintén ez a váltástípus javasolt. Hasonlóan „konkurrens váltásˮ a standard eljárás, ha agomelatinról, vagy mirtazapinról vagy vortioxetinről váltunk egy másik (kivéve MAOI típusú) hatóanyagra és vice versa. 1-3 hetes „konkurrens váltásˮ javasolt, ha SSRI-ról, SNRI-ról, TCA-ról, „szerotonin modulátorrólˮ (trazodon, vortioxetin), agomelatinról vagy mirtazapinról bupropionra váltunk, vagy ha bupropionról váltunk SSRI-ra, SNRI-ra, TCA-ra, agomelatinra, illetve mirtazapinra (arra figyeljünk, hogy a CYP2D6 enzimen való interakció miatt paroxetint és fluoxetint ne adjuk együtt nagy dózisú bupropionnal).

Ugyancsak „konkurrens váltásˮ javallott, ha magas dózisban szedett SNRI-ról (venlafaxin: > 150mg/nap; duloxetin: > 60mg/nap) váltunk egy másik SNRI-ra (még néhány arra vonatkozó példát később is tárgyalunk, hogy egy adott hatóanyagcsoportba tartozó szerről egy másik, vagy azonos hatóanyagcsoportba tartozó szerre milyen típusú váltás javasolt, de terjedelmi okokból nem részletezzük az összes lehetséges kombinációt; ezeket lásd az idézett szakirodalmi forrásokban). A „konkurrens váltás” ellenjavallt azokban az esetekben, amikor az elhagyni és a beállítani kívánt szer között súlyos gyógyszerinterakció várható; ez a helyzet például, ha az elhagyni, vagy a beállítani kívánt szer a MAOI csoportba tartozik* (ez esetben a „szekvenciális váltásˮ módszere javasolt, azaz az első hatóanyagot fokozatosan leépítjük, majd egy megfelelő ideig tartó gyógyszermentes, „kimosásiˮ időszakot [„wash-outˮ] követően állítjuk csak be az új szert).

*Ha az antidepresszívum, amire váltunk MAOI, pl. a hazánkban forgalomban lévő reverzibilis MAOI (RIMA) típusú moklobemid, akkor az esetleges súlyos interakciók elkerülése végett az elsőként alkalmazott antidepresszívum kiürülésének idejét is figyelembe kell venni: fluoxetin esetében 5 hetet, míg a többi antidepresszívum esetében 2 hetet kell várnunk a fokozatos (2-4 hét alatti) leállításuk után, mielőtt MAOI-t állítunk be. Ha moklobemidről egyéb készítményre váltunk, a készítmény alkalmazási előirata szerint elég egy nap szünetet tartani, mielőtt elkezdjük az új hatóanyaggal történő kezelést. A nem reverzibilis MAO gátlók abbahagyását követően két hetet kell várni, amíg egy új antidepresszívumot beállíthatunk (ennyi időbe telik, amíg a sejtekben a MAO enzim újratermelődik).

Az ún. „közvetlen (vagy azonnali) váltás” módszere is ismert: ez esetben az eddig szedett hangulatjavítót leépítés nélkül abbahagyjuk, majd a következő napon elindítjuk a másik szert. Ez a módszer akkor alkalmazható, ha azonos hatástani csoportba tartozó szerre váltunk, például az egyik SSRI-ról egy másikra (egyesek szerint, ha a leváltandó szer a fluoxetin, akkor inkább hagyjunk ki minimum egy hetet, mielőtt az új SSRI-t beállítanánk); ha intolerancia miatt történik az SSRI csoporton belüli váltás, a második szert alacsony dózisban indítsuk. SSRI-ról SNRI-ra való átállás során is alkalmazható a „közvetlen váltásˮ (kivéve, ha a páciens magas dózisú SSRI-t szedett, ilyenkor inkább a „konkurrens váltás” javasolt). SSRI-ról SNRI-re való „közvetlen váltás”-nál az SNRI kezdődózisa lehet ekvivalens az abbahagyott SSRI dózisával, kivéve, ha fluoxetinről vagy paroxetinről váltunk (ezek a CYP2D6 enzimen farmakokinetikai interakcióba kerülhetnek mind a venlafaxinnal, mind a duloxetinnel), ilyenkor alacsony dózissal kezdjük el az SNRI-t. Az SNRI csoporton belüli váltásnál is alkalmazható a „közvetlen váltás”, ha alacsony dózisban (venlafaxin: <150mg/nap; duloxetin: <60mg/nap) szedte ezeket a beteg (magasabb dózisoknál „konkurrens váltásˮ javasolt). A „közvetlen váltás” egy módosított változata használatos akkor, ha az eredeti hatóanyag súlyos mellékhatáshoz vezetett; ilyenkor egyes szakértői vélemények szerint az első hatóanyag azonnali leállítása után érdemes egy néhány (2-3) napos szünetet tartani, mielőtt elkezdjük az új szer beállítását (természetesen a szünet lehet hosszabb is, ha a leállított és a beállítani kívánt szer közötti farmakokinetikai-interakciós okok ezt magyarázzák).

Figyelembe véve a kvetiapin monoterápia hatékonyságát, ineffektív antidepresszív terápiáról válthatunk kvetiapin monoterápiára is.

Végül megjegyeznénk, hogy – a jelen fejezethez hasonlóan – a kezdeti terápiára nem reagáló esetekkel foglalkozik a későbbiekben az egészségügyi szakmai irányelv „Farmakoterápia-rezisztens depresszió (TRD), illetve az eszketamin alkalmazása TRD-ben” című fejezete is.

 

(1. részlet)

(2. részlet)

(4. részlet)

(5. részlet)

(6. részlet)

Forrás: Emberi Erőforrások Minisztériuma: Egészségügyi szakmai irányelv - A major (unipoláris) depresszív zavar