A major (unipoláris) depresszív zavar - Egészségügyi Szakmai Kollégium irányelv

 

(4. részlet)

 

5.1.9.7 Mellékhatások, diszkontinuációs szindróma, interakciók, kontraindikációk

 
Az antidepresszív farmakoterápiának különféle mellékhatásai lehetnek, amelyek azonban, főleg az új generációs készítmények esetén, gyakran enyhék, átmenetiek (1-2 hétig tartanak) és ritkán vezetnek a kezelés megszakításához. Ezzel szemben a tri- és tetraciklusos szereknek számosabbak és potenciálisan veszélyesebbek a mellékhatásai (ortosztatikus hipotónia, delírium, fáradékonyság/álmosság, obstipáció, látászavar, kardio- és hepatotoxikus hatás, testsúlygyarapodás stb.). A TCA csoporton belül a szekunder aminoknak (nortriptilin, desipramin) típusosan kevesebb mellékhatásuk van, mint a tercier aminoknak (amitriptilin, imipramin). (Megjegyzés: az alacsony dózisok mellett megjelenő mellékhatások esetén elvégezhető szérumszint, illetve farmakogenetikai vizsgálatokról lásd az „Az antidepresszívumok adagolása, az antidepreszív hatás felépülésének dinamikája, szérumszintmérés és farmakogenetikaˮ című fejezetet).

A mellékhatások kezelésére többféle megoldási stratégiát választhatunk. Elsőként fontos a beteg tájékoztatása arról, hogy sok mellékhatás átmeneti, így valószínűleg néhány héten belül megszűnik. Ezzel az egyszerű beavatkozással növelhető a beteg adherenciája. Főleg a hosszútávú kezelés (azaz a kezelés „fenntartó” és „profilaktikus” fázisai) során, a nehezen tolerálható mellékhatások miatt szóba jöhet a gyógyszeres terápia pszichoterápiával való kiváltása (lásd a „Pszichoterápia” alfejezetben). A mellékhatások menedzselésének egyéb formái a gyógyszerelés különféle változtatásain alapulnak, úgymint dóziscsökkentés, antidepresszívum-váltás vagy magát a mellékhatást specifikusan célzó (gyógyszeres) beavatkozás.

Mivel a mellékhatások sokszor dózisfüggőek, így a napi gyógyszeradag csökkentésével gyakran megszüntethetőek. A mellékhatás miatti antidepresszívum-váltás során logikusnak tűnik a mellékhatást kiváltó antidepresszívumot egy másik hatástani csoportba tartozó antidepresszívumra cserélni, ugyanakkor vannak arra vonatkozó eredmények is, hogy bizonyos esetekben (ha a mellékhatás nem az adott hatástani csoportba tartozó összes hatóanyagra jellemző) egy adott antidepresszívum-családon belüli váltás is indokolt lehet (pl. gyakori, hogy egy adott SSRI mellett mellékhatásokat észlelő páciens egy második SSRI-t jól tolerál) (az antidepresszívum-váltás másik indikációja az eredetileg szedett antidepresszívum hatástalansága -- lásd az „Augmentáció, kombináció, antidepresszívum-váltás” alfejezetet). A mellékhatásokat specifikusan célzó (gyógyszeres) beavatkozásokra számtalan példa lenne hozható, és a fejezet további részében említünk is majd néhányat, míg itt két példát tárgyalunk: ha a mellékhatás szorongás, alvászavar, vagy agitáció valamelyike, akkor rövid ideig (néhány hétig) alkalmazott benzodiazepin és/vagy altató, akatízia esetén β-blokkoló vagy benzodiazepin adása fontolható meg.

Amennyiben az antidepresszívum mellékhatása a kezelés ún. „profilaktikus” (hosszú távú) fázisában válik a beteg számára tolerálhatatlanná, és a beteg augmentáló szerként lítiumot is szed, érdemes lehet megfontolni a lítium monoterápiára való áttérést (lásd „Az unipoláris depresszió profilaktikus (hosszú távú) gyógyszeres kezelése” című fejezetet).

Az SSRI-k közé tartozó antidepresszívumok esetében súlyos, potenciálisan veszélyes mellékhatások, néhány kivételtől (pl. szerotonin-szindróma, vérzésveszély és hiponatrémia – lásd lejjebb) eltekintve, gyakorlatilag nem fordulnak elő, leggyakrabban GI panaszok (hányinger, hasmenés), idővel gyakran spontán is javuló agitáció/inszomnia, néha akatízia, továbbá szorongásfokozódás, fejfájás, hosszú távon pedig esetleg testsúlygyarapodás és szexuális zavarok (pl. csökkent libidó, illetve erekciós és orgazmuszavar) észlelhetők leginkább. Az agitáció kezelésére (pontosabban eme panasz jobb elviselhetősége érdekében) a szer reggeli adagolását, akatízia esetén pedig β-blokkoló vagy benzodiazepin adását javasoljuk. Az SSRI kiváltotta inszomnia terápiájában alváshigiénés tanácsadás vagy CBT, míg ha ezek nem elegendőek, akkor altató vagy trazodon beállítása ajánlott. A szorongás, vagy annak fokozódásának a kivédésére az alacsonyabb kezdődózis lehet a megoldás.

Fontos, hogy gyakorisága és az adherenciára gyakorolt káros következményei miatt minden viziten kérdezzünk rá a szexuális mellékhatások jelenlétére. A probléma megoldása céljából megpróbálkozhatunk gyógyszerváltással valamely szexuális mellékhatással nem rendelkező hatóanyagra, esetleg pszichoterápiával vagy javasolhatjuk mechanikus eszközök használatát, illetve a szer egy-egy napra történő kihagyását („drug-holiday”), bár ezen módszerek egyikének eredményességére sincsenek meggyőző adatok. Erektilis diszfunkció orvoslására megpróbálkozhatunk sildenafil/tadalafil terápia indításával is. Továbbá, ha SSRI mellett jelentkezett a probléma, akkor mind nőkben, mind férfiakban megkísérelhetjük mirtazapin vagy trazodon hozzáadását az eredeti terápiához.

A szerotonerg szerek (főleg SSRI-k és SNRI-k) kapcsán ismert a legváltozatosabb lokalizációkban (GI, intrakraniális stb.) megjelenő vérzéses szövődmények emelkedett kockázata. Ezért a kifejezett szerotonerg hatású szereket érdemes kerülni a vérzésveszély szempontjából amúgy is veszélyeztetett populációkban (pl. NSAID szereket szedők; thrombocitopéniával és/vagy véralvadási zavarral élők körében), és helyettük más hatóanyagot (pl. bupropiont) adni. Jelenleg nincsen rá bizonyíték, hogy sebészeti beavatkozás előtt a szerotonerg szereket abba kellene hagyni, vagy csökkententi kellene a dózisukat. Amennyiben szerotonerg antidepresszívumot indítunk, főleg ha a beteg NSAID szert is szed, a pszichoedukáció részeként tájékoztassuk a beteget a GI vérzés veszélyéről és annak tüneteiről (a lehetséges preventív intervenciókat lásd a következő bekezdésben).

Az egyes antidepresszív gyógyszercsaládok minden tagjára jellemző mellékhatásokon túl léteznek csak az adott hatóanyagra jellemző, akár súlyos mellékhatások is (pl. az agomelatin által potenciálisan kiváltott májkárosodás, a mirtazapin terápia mellett esetlegesen jelentkező granulocytopenia vagy a bupropion által potenciálisan kiváltott epilepsziás roham). Ezek miatt egyes esetekben az adott gyógyszerre specifikus monitorozási rendet is követnünk kell, mint például a májfunkció időszakos ellenőrzésére vonatkozót agomelatin kezelés kapcsán (ezekről az adott gyógyszer alkalmazási előiratában találunk információkat). Egyes mellékhatások kivédése céljából preventív lépések megtétele javasolt (pl. protonpumpagátló vagy H2 receptor antagonista adása a GI vérzés megelőzése céljából SSRI-t és valamely véralvadásgátló-hatású szert – pl. NSAID-t/warfarint – együtt szedőkben).

A szerotonin-szindróma szerencsére ritkán fordul elő, és általában több, szerotonerg hatású készítmény, pl. SSRI és MAO bénító szerek (többnyire indokolatlan) kombinációja során alakul ki. Ugyanakkor számos, nem az antidepresszívumok közé tartozó hatóanyag is rendelkezik szerotonerg hatással, így pl. az antimigrén hatású triptánok, a szorongásoldó buspiron, egyes opiátok (pl. tramadol, fentanyl, morfin), egyes stimulánsok (pl. amfetamin) és kábítószerek (LSD), egyes antibiotikumok (pl. linezolid). Emiatt a szerotonin-szindrómára nemcsak akkor kell gondolnunk, amikor egy beteg (többféle) antidepresszívumot szed, hanem akkor is, ha antidepresszívumot és egy/több egyéb gyógyszercsaládba tartozó szerotonerg hatású szert szed. A szerotonin-szindróma tünetei többek közt a hányinger, a hányás, a hasmenés, a tremor, a mioklónus, az izomrigiditás (mely súlyos esetben egyrészt rhabdomyolízishez, myoglobinuriához végül veseelégtelenséghez, másrészt hipoventilációhoz vezethet), a hidegrázás, a hiperreflexia, a tachykardia, a hipertenzió (ritkábban hipotenzió), a mozgásinkoordináció, a mydriasis, a profúz izzadás, az izomműködés fokozódása kiváltotta hiperpirexia, a szomnolencia és a zavartság.

A szerotonin-szindróma kezelése kórházi körülményeket igényel, a súlyos esetek ellátása pedig egyértelműen intenzív osztályos feladat. Az ellátás elemei a szindrómát kiváltó készítmények azonnali elhagyása és a tüneti terápia, melynek része többek közt a masszív iv. folyadékpótlás, az elektrolit-háztartás rendezése, a testhő csillapítása fizikai hűtéssel (az antipiretikum adásnak nincs értelme!), izomrelaxáció elérése céljából benzodiazepin vagy egyéb szer adása, légzési zavart okozó rigiditás esetén intubáció és lélegeztetés. Az agitált beteg fizikai korlátozása a lehető legrövidebb ideig tartson, mivel az izometrikus izomkontrakció súlyosbítja a hipertermiát. A szerotonin-antagonisták (pl. ciproheptadin, klórpromazin) alkalmazását egyes esettanulmányok, illetve esetszériák hatásosnak találták, de nem rendelkezünk erős bizonyítékokkal a hatékonyságukról. A klórpromazin alkalmazását ráadásul problémássá teszi még az is, hogy a szerotonin-szindrómáéhoz meglehetősen hasonló tünetekkel járó neuroleptikus malignus szindrómát (NMS) okozhat, így rontva tovább a beteg állapotát (főleg akkor, ha a beteg szedett antipszichotikumot, és az észlelt állapot hátterében valójában eleve NMS és nem szerotonin-szindróma állt).

Az antidepresszívumok szinte minden típusának, de leginkább az SSRI-k és az SNRI-k használata mellett leírták a SIADH részeként jelentkező hiponatrémiát, amely akár súlyos komplikációkhoz (görcsrohamok, delírium, halál) is vezethet. Ennek a mellékhatásnak a megjelenésével leginkább idősek és nők között kell számolnunk. Úgy tűnik, hogy a hiponatrémia megjelenése nem dózisfüggő. A hiponatrémia kialakulásának a rizikója a legmagasabb a kezelés beállítását követő 2-4 hétben, míg 3-6 hónappal a beállítást követően már nem tér el az antidepresszívumot szedők és nem szedők hiponatrémia kockázata. Ennek megfelelően jelen egészségügyi szakmai irányelv javasolja idősekben a nátriumszint kontrollját a kezelés beállítása előtt, majd a kezelés bevezetését követő 3-5 hétben, illetve bármikor, amikor hiponatrémiára utaló tünetek (tudatzavar, fejfájás, hányás, fáradtság, izomgyengeség, görcsroham stb.) jelentkeznek. Életkortól függetlenül javasolt a nátriumszint meghatározása, ha a kezelést követő hetekben a fenti tünetek jelentkeznek.

Felmerült, hogy egyes antidepresszívumok (főleg a szerotonerg szerek) csökkent csontdenzitást okoznának, és így rizikófaktorai volnának az oszteoporózisnak (aminek amúgy maga az MDD is a rizikófaktora). Az ezen összefüggésre vonatkozó adatok azonban nem konzisztensek, így jelen egészségügyi szakmai irányelv alapesetben nem tesz ajánlást a csontdenzitásmérésre az antidepresszív kezelés beállításakor (illetve a kezelés során időszakosan), ugyanakkor megfontolásra bocsátja ezt azoknál a betegeknél, akiknél az oszteoporózis egyéb rizikófaktorai fennállnak.

Az antidepresszív farmakoterápia első napjaiban fellépő agitáció, inszomnia, súlyosbodó anxietás, esetleg fokozódó szuicid késztetés elsősorban a fel nem ismert bipoláris (spektrum) zavar részeként jelentkező depressziót jelezhet (hiszen ilyenkor egy bipoláris depressziós epizódban lévő beteg kap hangulatstabilizáló nélküli antidepresszív kezelést). Ezért ilyen esetekben felmerül a diagnózis revíziója, és az annak megfelelő kezelés elindítása (utóbbit lásd az „Egészségügyi szakmai irányelv – A bipoláris affektív betegségek diagnosztikájáról és terápiájárólˮ című dokumentumban).

Ugyan az antidepresszívumok nem okoznak dependenciát, de előfordulhat – főleg a nagy dózisban, minimum egy hónapig adott, rövid felezésű idejű antidepresszív szerrel végzett terápia hirtelen elhagyása (vagy jelentős dóziscsökkentése) kapcsán jelentkező – ún. „antidepresszívum diszkontinuációs szindróma” (ADS), melynek jelentőségét jelzi, hogy. a DSM legújabb kiadásában (DSM-5) is tárgyalásra került. Az ADS általában az antidepresszívum elhagyását (dóziscsökkentését) követő 7 napban kezdődik. A tünetek általában rövid ideig (1 nap - 3 hét; SSRI megvonás esetén átlagosan 5 nap) állnak fent, intenzitásukat tekintve általában enyhék, megjelenésüket tekintve pedig változatosak lehetnek. Az ADS-nek nincsen patognómikus tünete.

Az SSRI-k és SNRI-k megvonása esetén például leggyakrabban szédülés, hányinger, letargia, fejfájás jelenik meg, de előfordulhatnak egyéb gasztrointesztinális tünetek (hasmenés, étvágytalanság), irritabilitás/szorongás/agitáció, szenzoros abnormalitások (paresztéziák, a fejben „hallott” valamilyen áramlás hangja, palinopszia), izzadás, alvással kapcsolatos panaszok (inszomnia, rémálmok) stb. TCA szereknél hasonló tünettannal jelentkezhet a szindróma (de ritkábbak a szenzoros abnormalitások és az egyensúlyzavar), míg (főleg irreverzibilis) MAO gátlók elhagyásánál kifejezetten súlyos tünettan (depressziós tünetek markáns rosszabbodása, zavart tudatállapot dezorientációval és tébolytünetekkel, szorongás) is jelentkezhet. Túl a páciensnek okozott kellemetlenségeken, az ADS jelentősége többrétű, így például a fizikális tünetek miatt felesleges kivizsgálásokat vonhat maga után, illetve a pszichés tünetek miatt relapszusként / rekurrenciaként értékelheti őket a pszichiáter, vagy amennyiben gyógyszerváltást követően jelentkeznek, akkor az új szer mellékhatásainak gondolhatjuk őket.

„Diszkontinuációs szindrómát” – a már nem használt irreverzibilis MAO gátlókat leszámítva – leginkább a paroxetin, a venlafaxin és a TCA szerek okoznak, kevésbé gyakori citaloprám, eszcitaloprám, szertralin, duloxetin és vortioxetin elhagyásakor, legritkábban pedig az agomelatin és a fluoxetin megvonásakor fordul elő. Fontos, hogy az ADS-t gyorsan (24 órán belül) megszűnteti ugyanannak, vagy egy hasonló hatásmechanizmusú szernek, az újbóli elkezdése. A „diszkontinuációs szindróma” prevenciójára, illetve terheinek csökkentésére jelen egészségügyi szakmai irányelv a teljes elhagyást megelőző fokozatos, hetekig tartó dóziscsökkentést és a betegek pszichoedukációját javasolja (az agomelatin és a fluoxetin esetén nincsen szükség fokozatos elhagyásra) (lásd még „Az unipoláris depresszió fenntartó (kontinuációs) gyógyszeres kezeléseˮ című alfejezetet).

A gyógyszeres terápia kapcsán fontos megemlíteni, hogy az antidepresszívumok – és a depresszió kezelésében potenciálisan szerepet játszó egyéb gyógyszercsoportok, mint egyes SGA-k, a lítium, vagy a benzodiazepinek – farmakokinetikai és farmakodinámiai interakcióba léphetnek más hatóanyagokkal, illetve egymással is. Jelen egészségügyi szakmai irányelvben nem lehet célunk az összes lehetséges interakció felsorolása, inkább csak néhány ezzel kapcsolatos gyakorlati szempontot szeretnénk felvetni. Farmakokinetikai szempontból elsősorban azoknak a hatóanyagoknak az alkalmazása során kell óvatosnak lenni, amik kevés típusú CYP enzimen metabolizálódnak (szerencsére a legtöbb antidepresszívum többféle CYP enzimnek a szubsztrátja). Így az agomelatin és a duloxetin, melyek főleg a CYP1A2 enzim segítségével metabolizálódnak, nem adhatóak együtt olyan szerekkel, amik ennek az enzimnek potens inhibitorai (pl. ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin).

A hazánkban is forgalomban lévő TCA-k (amitriptylin, clomipramin, imipramin) az úgynevezett tercier TCA-k közé tartoznak, melyeket többféle CYP enzim (1A2; 3A4; 2C19) metabolizál, így ezek metabolizmusát nehezebb gátolni (indukálni annál könnyebb; egyes vélemények szerint a potens CYP3A4 induktor karbamazepin mellett nehéz terápiás TCA szintet elérni). Fordítva, egyes antidepresszívumok gátolhatnak bizonyos CYP enzimeket, így az azokon metabolizálódó gyógyszerek koncentrációja veszélyes szintet érhet el. Így a CYP1A2, 2C19 és 3A4 izoenzimeket potensen gátló fluvoxamin fokozza például a CYP1A2-n metabolizálódó clozapin, a teofillin vagy a warfarin, a CYP2C19-en metabolizálódó antiarritmiás szerek vagy a CYP3A4-en metabolizálódó amiodaron szintjét. Ugyanígy a CYP2D6 gátló fluoxetin és paroxetin fokozza például a béta-blokkolók, a tamoxifen vagy a risperidon szintjét. Az újabb antidepresszívumokkal klinikailag releváns interakciók (a fent említett 3 SSRI-t leszámítva) viszonylag ritkán fordulnak elő: minimális az interakciók esélye a citaloprám, az eszcitaloprám, a mirtazapin, a reboxetin, a tianeptin és a venlafaxin alkalmazásakor, míg ennél nagyobb (de a magas dózisú alkalmazást leszámítva nem jelentős) agomelatin, bupropion, duloxetin, szertralin és vortioxetin használata esetén. A MAO gátlók alkalmazása esetén kerülni kell más antidepresszívumok, egyéb szerotonerg szerek és szimpatikomimetikumok használatát.

Mint említettük lehetetlen az összes gyógyszerinterakciót felsorolni, illetve fejben tartani, így jelen irányelv azt javasolja, hogy egy adott hatóanyag beállítása előtt nézzük át annak részletes alkalmazási előiratát és használjunk az interneten (is) elérhető interakció-vizsgáló alkalmazásokat. Az unipoláris depresszió kiegészítő kezelésében használt egyéb gyógyszerek (pl. SGA-k, lítium, benzodiazepinek) mellékhatásai, kontraindikációi és interakciói tekintetében javasoljuk az adott szerek alkalmazási előírásának a tanulmányozását. Megjegyzendő még, hogy bizonyos, a depresszió kezelésében potenciálisan szerepet játszó gyógyszerek (pl. lítium, SGA-k) alkalmazása során, illetve némely esetben már a beállításuk előtt bizonyos labor és fizikális paraméterek felmérése javasolt; ezek megtalálhatóak például a bipoláris affektív betegségekről szóló hazai irányelv 1. táblázatában.

Egyre gyakrabban merül fel a szakirodalomban a pszichiátriai gyógyszerek hatása a korrigált QT időre (QTc). A QTc megnyúlása a legfontosabb, bár nem precíz markere (illetve rizikófaktora) a torsades de pointes (TdP) nevű, potenciálisan halálos kamrai tachykardiának. A jelenlegi tudásunk szerint – a nem primeren a szívműködésre ható gyógyszereket (pl. egyes antiarritmiás szerek) leszámítva – nagyon valószínűtlen, hogy egy gyógyszer önmagában TdP kialakulásához vezessen. Ugyanakkor, ha a QTc megnyúlást okozó szert olyan beteg kapja, akinél a QTc megnyúlásnak valamely egyéb rizikófaktora (alacsony kálium- és magnéziumszintek, illetve hipokalcémia; időskor; női nem; bradikardia; veleszületett hosszú QT idővel járó kórképek; a szív strukturális eltérései; hirtelen szívhalál a beteg családi anamnézisében; éhezés stb.) is jelen van, esetleg több QTc megnyúlást okozó szert (pl. makrolid vagy fluorokinolon típusú antibiotikumok, egyes antifungális szerek) együtt adunk, vagy egy olyan gyógyszert kezdünk el, amely csökkenti a beteg által már szedett és QTc megnyúlást okozó másik szer metabolizmusát a TdP rizikója már számottevően megnő. Azokban a betegekben tehát, akiknél fennáll a QTc megnyúlás valamely rizikófaktora, kerülni érdemes azokat a pszichiátriai szereket (antidepresszívumok közül a TCA-k, a maprotilin és a citalopram, az SGA-k közül elsősorban a kvetiapin és a ziprazidon) melyek hozzájárulnak a QTc idő megnyúlásához. A megnyúlt QTc idő szempontjából legrizikósabb betegek számára a szertralin tűnik a legbiztonságosabb hatóanyagnak. A depresszív kórképek kezelésében szerepet játszó egyéb pszichotrópok közül a lítium valószínűleg csak a terápiás szérumszintet meghaladó vérszint esetén (1.2 mmol/l felett) okoz, míg a benzodiazepinek valószínűleg nem okoznak QTc megnyúlást.

Kevéssé ismert, de a dopamin mellett a szerotonin is befolyásolja a prolaktinelválasztást, és emiatt, ritkán, az antidepresszív kezelés hiperprolaktinémiához vezethet. A prolaktinszint rutinszerű szűrése nem javasolt, ugyanakkor klinikai tünetek (férfiak: gynecomastia, libidócsökkenés, erektilis diszfunkció, hosszantartó esetekben oszteoporózis, ritkuló szőrzet; nők: amenorrhoea, illetve egyéb menstruációs cikluszavarok, megnagyobbodott emlő, illetve galactorrhoea, libidócsökkenés, oszteoporózis) megjelenése esetén javasolt a prolaktinszintmérés. Ha emelkedett prolaktinszintet igazoltunk, és annak egyéb okai kizárhatóak, akkor javasolt lehet az eddig szedett hatóanyagról mirtazapinra váltani.

Az antidepresszívumok potenciálisan hepatotoxikus molekulák, bár etekintetben az egyes hatóanyagok veszélyessége jelentősen eltérő. Így bizonyos hatóanyagoknál (agomelatin, trazodon, duloxetin, bupropion, tianeptine, imipramin, amitriptylin) a kockázat nagyobb, míg a májkárosodás kockázata az alábbi hatónyagoknál a legalacsonyabb: citaloprám, eszcitaloprám, paroxetin, fluvoxamin. A májkárosodás a szedés kezdetét követő 6 hónapos időszakban szokott fellépni, és általában dózisfüggő. A májkárosodás rizikóját a polipragmázia fokozza, főleg, ha azonos CYP izoenzimeken metabolizálodó szereket adunk együtt. Ahogy már szó volt róla feljebb, az agomelatin kapcsán a rendszeres májfunkció kontroll kötelező (lásd a szer alkalmazási előiratában), míg a duloxetin kapcsán egyes szakértői vélemények szintén javasolják a májfunkció rendszeres ellenőrzését.

Fontos, hogy:
Végül megjegyeznénk, hogy a mellékhatások fenti diszkutálása nem teljes, nem tárgyaljuk például részletesen az egyes szimpatomimetikus hatóanyagok vérnyomásemelő, vagy épp az α1 adrenerg receptorblokkolók ortosztatikus hipotóniát okozó hatását, bizonyos szimpatomimetikus és/vagy antikolinerg hatású szerek (sőt esetleg az SSRI-k) veszélyeit glaukomás (vagy arra hajlamos) betegekben, bizonyos hatóanyagok (TCA-k és maprotilin, illetve bupropion) görcsküszöbcsökkentő tulajdonságát, vagy a noradrenerg és/vagy antimuszkarinerg hatású szerek vizeletelakadást okozó hatását. Ugyanakkor szinte lehetetlen vállalkozás volna minden potenciális adverz gyógyszerhatást, a megelőzésükre és a monitorozásukra vonatkozó ajánlásokat, illetve azokat a szubpopulációkat, amelyekben ezek a mellékhatások kontraindikálttá teszik az adott hatóanyagot felsorolni, de azok megtalálhatóak az adott szerek alkalmazási előiratában.

 

5.1.9.8 Adjuváns gyógyszerelés

 
Ajánlás 12
Az antidepresszív monoterápiára nem reagáló, vagy szorongással, nyugtalansággal, inszomniával, esetleg pszichotikus és/vagy kifejezett szuicidalitással járó depresszió esetén adjuváns gyógyszeres kezelés is szükséges. Gátolt katatón állapotban a szoros értelemben vett pszichés tünetek kezelésén túl egyéb típusú beavatkozások elvégzése is indokolt. (A)

Bár elvileg mindig törekedni kell monoterápiára, a depressziós beteg kezelése során (különösen a kezdeti stádiumban) ez csak ritkán valósítható meg, illetve többnyire nem is indokolt. Az antidepresszívumok mellett kezdettől fogva alkalmazott kis- vagy közepes dózisú (nagypotenciálú) benzodiazepinek a hatást gyorsítják, még akkor is, ha definitív szorongás vagy komorbid szorongásos betegség nem észlelhető. Szorongással, agitációval, súlyos inszomniával és közvetlen szuicid veszéllyel járó esetekben mindig szükséges nagypotenciálú benzodiazepinek és/vagy altatók beállítása, de ha a pszichomotoros nyugtalanság/önkárosító magatartás veszélye jelentős mértékű, átmenetileg kis dózisú SGA adására is szükség lehet. A benzodiazepineket alapesetben addig adjuk, amíg az antidepresszívum hatni kezd (4-6 hét), és kerülni kell alkalmazásukat (de legalábbis nagyon körültekintően kell alkalmazni) alkohol és kábítószerfüggőkben. Ugyancsak benzodiazepin javasolt a katatóniás tünetdominancia esetén, legtöbbször adjuvánsként. Mivel a lítium öngyilkosság-megelőző hatása még a non-reszpondereknél is kimutatható, nagy szuicid késztetéssel járó unipoláris depresszióban a lítium adjuváns alkalmazása is ajánlott.

A pszichotikus szintű unipoláris major depresszió esetén az antidepresszív kezelést (elsősorban második generációs) antipszichotikummal kell kiegészíteni, mivel a kombináció hatékonyabb, mint az antidepresszívummal vagy az antipszichotikummal végzett monoterápia. Az alábbi kombinációk hatékonyságát igazolták eddig megfelelő minőségű vizsgálatokban, így ezek valamelyike preferálandó a mindennapi gyakorlatban is: szertralin+olanzapin (ezt a kombinációt vizsgálták a legtöbb betegben); fluoxetin+olanzapin; venlafaxin+quetiapin; amitriptylin+haloperidol; amitriptylin+perfenazin. A kombináció hatékonyságát 4-8 héttel azután érdemes és tudjuk megítélni, hogy elértük a céldózist. Jelenleg nem tisztázott, hogy a pszichotikus depressziós epizód remisszióját követően mikor kell a kombinációból elhagyni az antipszichotikumot.

Súlyosan gátolt, katatón betegnél a szomatikus szövődmények megelőzése érdekében megfelelő tápanyag és folyadékbevitel, mélyvénás trombózis profilaktikus terápia, a kontraktúrák megelőzésére mozgatás, gyógytorna, a felfekvések kivédésére a beteg „forgatásaˮ javasolt.

 

5.1.9.9 Farmakoterápia-rezisztens depresszió (TRD), illetve az eszketamin alkalmazása TRD-ben

 

Ajánlás 13
A farmakoterápia-rezisztens depresszióban szenvedő betegeknél a rezisztencia lehetséges okait ki kell vizsgálni, illetve, ha szükséges, további speciális gyógyszeres és nem gyógyszeres beavatkozásokat kell alkalmazni. (A)

A farmakoterápia-rezisztens depresszióról (TRD) – legalábbis az egyik leggyakrabban használt definíciója szerint – akkor beszélünk, ha legalább két, adekvát dózisú és időtartamú antidepresszívummal végzett monoterápia sikertelen volt, azaz a beteg állapota ezek mellett nem javult lényegesen. A TRD egyáltalán nem ritka állapot: például a sokat idézett STAR*D vizsgálat azt találta, hogy amennyiben az első antidepresszívumra nem megfelelően reagáló betegeknél antidepresszívumot váltottak, vagy kognitív terápiával kezelték őket vagy bupropionnal vagy buspironnal vagy kognitív terápiával augmentálták az első antidepresszívumot, akkor is csupán a kezdeti populációnak cca. az 57%-a került remisszióba (ez az 57% tehát tartalmazza mind az első hatóanyag mellett, mind az arra nem reagáló, és a fent részletezett módszerek egyikével remisszióba kerülő személyeket). A vizsgálat egy másik fontos tanulsága, hogy két sikertelen antidepresszívum kúra után a remisszió elérésének esélye, azaz a további antidepresszívumokkal történő kezelés sikerrátája jelentősen csökken. Megjegyeznénk, hogy a klinikai adatbázisokon alapuló vizsgálatok (mint a STAR*D is) általában magasabb TRD arányokat találnak, mint a csak a gyógyszerfelírási adatokból dolgozó vizsgálatok (utóbbiakban a TRD gyakorisága 12-20% körüli).

A TRD-nek több rizikófaktora ismert, így például (ahogy a STAR*D eredményei kapcsán már említettük) a korábban kapott (kipróbált) nagyszámú antidepresszívum, továbbá a tünetsúlyosság mértéke, a szuicidalitás vagy a pszichotikus tünetek jelenléte, a korábbi depressziós epizódok (nagyobb) száma, a jelen epizód hossza vagy a komorbid szorongásos zavar.

A TRD-s esetek észlelésekor az első lépés a beteg pszichoszociális helyzetének, szomatikus és pszichés állapotának újraértékelése (beleértve a diagnózis esetleges revízióját is), ezzel együtt a farmakoterápia-rezisztenciát (pontosabban az azt utánzó állapotokat) eredményező tényezők esetleges fennállásának felderítése, melyek közül a leggyakrabban a következőkkel kell számolni:
A TRD-s betegeknél, hogy a rezisztenciát esetleg magyarázó szomatikus eltéréseket detektálhassuk, amennyiben ez eddig még nem történt meg, ebben a fázisban kötelező elvégezni azokat a labor és egyéb műszeres vizsgálatokat, amiket a „Kivizsgálás lépései” című fejezetben soroltunk fel. Továbbá TRD-ben indokolt lehet a rapid metabolizálók azonosítása céljából farmakogenetikai tesztek és antidepresszívum szérumszint-mérés, míg a compliance problémák azonosítása céljából szérumszint-mérés elvégzése (lásd még „Az antidepresszívumok adagolása, az antidepresszív hatás felépülésének dinamikája, szérumszintmérés és farmakogenetika” című fejezetet). Ahhoz, hogy a valódi terápiarezisztencia fennállását megállapíthassuk a fent felsorolt tényezők felismerése és eliminálása, illetve, amennyiben ez lehetséges az antidepresszív terápia ezekhez való igazítása szükséges; ha a beteg állapota ezek után sem javul, akkor valódi terápiarezisztenciával van dolgunk.

A szuboptimális terápiás válasz esetén alkalmazható fő farmakoterápiás stratégiákról már szó volt az „Augmentáció, kombináció, antidepresszívum-váltás” című fejezetben. Mindhárom módszer alkalmazható a TRD kezelésében is (ezek alkalmazásának technikai részleteit lásd az „Augmentáció, kombináció, antidepresszívum-váltás” című fejezetben, illetve lejjebb). Erős (1. szintű) bizonyítékok szólnak TRD-ben a farmakoterápia mellé elindított pszichoterápia hatékonysága mellett, így jelen egészségügyi szakmai irányelv is a TRD egy kezelési módjaként javasolja, főleg az enyhe-közepes súlyosságú esetekben a gyógyszeres terápia mellé valamely specifikus pszichoterápia bevezetését (lásd még a „Pszichoterápia” című fejezet 2. bekezdését).

Bár az alábbi ajánlásokra nincsenek jó minőségű bizonyítékok, szakértői vélemény alapján a TRD kezelésére a következő javaslatokat tesszük: A TRD enyhe-közepes eseteiben, amennyiben a beteg tolerálja az aktuálisan szedett antidepresszívumot, elsőként inkább az eddig szedett gyógyszeres terápia kiegészítését javasoljuk gyógyszerrel vagy pszichoterápiával szemben az antidepresszívum-váltással vagy egyéb megközelítésekkel (pl. önmagában alkalmazott pszichoterápiával vagy rTMS-el). Ha a beteg nem/rosszul tolerálja az antidepresszívumot, akkor viszont antidepresszívum-váltás javasolt. Gyógyszeres augmentáció céljára – ha az aktuálisan szedett antidepresszívumra nem volt értékelhető javulás (a kiindulási tünetsúlyossághoz képest a javulás ≤ 25%) – első választásként inkább SGA-t, mint lítiumot vagy T3-t ajánlunk (ha pszichotikus tünetek is jelen vannak, akkor különösen indokolt az SGA-k használata). A preferálandó SGA-k a kvetiapin, az aripiprazol (illetve brexpiprazol), fluoxetin mellé pedig az olanzapin (megjegyeznénk, hogy az FDA, a később tárgyalt ketamin mellett, egy gyógyszerkombináció, nevezetesen a fluoxetin+olanzapin alkalmazását támogatja TRD-ben).

Amennyiben az aktuálisan használt antidepresszívumot a beteg tolerálja és annak használata mellett parciális válasz (26-49% javulás a kiindulási tünetsúlyossághoz képest) jelentkezett, akkor viszont inkább a kombinációs terápiát (azaz az augmentációt egy második antidepresszívummal) preferáljuk, szemben az SGA-val, a lítiummal vagy a T3-al végzett augmentációval. Amennyiben a gyógyszeres augmentáció/kombináció nem hoz eredményt, érdemes lehet az augmentációként/kombinációként hozzáadott hatóanyagot lecserélni (az eredeti antidepresszívum megtartása mellett) egy másikra. Ezt a stratégiát 1-3-szor érdemes alkalmazni, ha az augmentáció/kombináció a váltás(ok) után is sikertelen, akkor váltsuk le az eredeti antidepresszívumot egy másikra (ilyenkor érdemes lehet az utoljára adjuvánsként használt szert megtartani). Az „Augmentáció, kombináció, antidepresszívum-váltás” című fejezetben már említettük, hogy mennyi ideig kell az augmentációs/kombinációs stratégiákat alkalmazni, mielőtt azok hatékonyságát elbíráljuk; egyes vélemények szerint amennyiben TRD-ben használjuk ezeket a módszereket, hosszabb ideig érdemes várnunk (akár 6-12 hétig), mint azt az említett fejezetben javasoltuk. Ha a TRD-s betegben (pl. az aktuálisan szedett szerrel szembeni intolerancia miatt) antidepresszívum-váltásra kerül sor, akkor érdemes az eredetihez képest más hatásmechanizmusú szert beállítani.

Amennyiben a TRD-s beteg antidepresszív monoterápián van és valamiért úgy döntünk, hogy továbbra is monoterápiát adunk, akkor ezt a stratégiát 1-3 váltásig érdemes követni, utána mindenképpen javasolt áttérni a feljebb részletezett elvek mentén kivitelezett gyógyszeres vagy pszichoterápiás augmentációra. A súlyos TRD-s esetekben, ha kifejezett szuicidalitás és/vagy táplálkozási negativizmus és/vagy pszichotikus és/vagy katatón tünetek is jelen van(nak) elsősorban az ECT használata indokolt (lásd még az „Alvásmegvonás, fényterápia, elektrokonvulzív kezelés (ECT), stimulációs (TMS, VNS, DBS) terápiák és az akupunktúra jelentősége az unipoláris depresszív kórképek kezelésében” című fejezetet). A fenti tünetektől függetlenül, azon (közép)súlyos esetekben, amikor többszöri (2-4) augmentációs/kombinációs megközelítés vagy antidepresszívum-váltás sem hoz eredményt, szintén ECT használata indokolt. Utóbbi esetekben – ha a betegnek nincsenek a kórelőzményben, illetve aktuálisan pszichotikus tünetei – az ECT-nek alternatívája az eszketamin kezelés (az utóbbit lejjebb diszkutáljuk). Az rTMS kezelés alkalmazása szintén megfontolható TRD-ben (lásd az „Alvásmegvonás, fényterápia, elektrokonvulzív kezelés (ECT), stimulációs (TMS, VNS, DBS) terápiák és az akupunktúra jelentősége az unipoláris depresszív kórképek kezelésében” című fejezetet).

Érdemes a fenti intervenciók beállításával párhuzamosan, kiegészítő „kezelésként” a TRD-s betegeknek is javasolni a fizikai aktivitásuk fokozását.

A ketamin (mely az (S)- és az (R)-ketamin racém elegye) egy évtizedekkel ezelőtt bevezetett rövid-hatású anesztetikum, de – disszociatív, pszichomimetikus és eufóriát kiváltó hatása miatt – kábítószerként („special K”) is elterjedt. Az FDA 2019 márciusában hagyta jóvá a TRD kezelésében az (S)-ketamin (eszketamin) intranazális sprayként való alkalmazását, amit egy hagyományos, orálisan adott antidepresszívummal együtt kell használni az FDA javaslata szerint. 2020 augusztus 3-án az FDA egy új indikációban, nevezetesen az akut szuicid ideációkkal/magatartással járó MDD-ben is jóváhagyta az eszketamin alkalmazását. Ez az indikáció az Európai Gyógyszerügynökségnek a szerre vonatkozó ajánlásában azonban egyelőre még nem jelent meg. Az eszketamin orrspray használatát az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2019 decemberében engedélyezte TRD-ben, szintén egy másik (SSRI vagy SNRI típusú) AD-vel együtt adva. Ugyanakkor az egészségügyi szakmai irányelv írásának időpontjában (2020. december eleje) a NICE még nem engedélyezte az eszketamin használatát az Egyesült Királyság állami egészségügyi rendszerében (NHS). Az intranazális eszketamin hatékonyságát/biztonságosságát számos klinikai vizsgálatban tesztelték (melyek mindegyikében egy hagyományos antidepresszívumot is szedtek a betegek), illetve egy metaelemzés is megjelent az adjuvánsként adott intranazális eszketamin hatékonyságáról MDD-ben.

A ketamin több szempontból is hiánypótló szerepet tölthet be az antidepresszívumok piacán:
Az intranazális eszketamin leggyakoribb és/vagy legjelentősebb mellékhatásai például a következőek: kábultság érzése/szedáció, hányinger, fejfájás, disszociáció, vérnyomásemelkedés, szédülés, dysgeusia. Jelen irányelv az eszketamin orrspray használatát TRD-ben, azaz dokumentáltan kettő vagy több antidepresszívumra nem reagáló (közép)súlyos, de nem pszichotikus állapotú betegek részére, egy (lehetőleg újonnan beállított) hagyományos antidepresszív szer (SSRI/SNRI) per os adásával párhuzamosan javasolja. A hatóanyag használata különösen előnyös lehet a súlyos depressziósok magas szuicidalitású (határozott önsértő szándékkal és tervekkel rendelkező) alcsoportjában.

Tekintettel a szer abúzuspotenciáljára, és egyes lehetséges mellékhatásaira (pl. pszichomimetikus hatás), javasolt a pszichózisra és szerhasználati dependenciára hajlamos betegeknél az alkalmazását kerülni, vagy csak igen nagy körültekintéssel alkalmazni. A szerrel végzett kúra hossza a hagyományos antidepresszívummokkal végzett kezelésnél rövidebb (cca. 1-4 hét) kell, hogy legyen (jelen irányelv, az eddigi adatok alapján nem támogatja az eszketamin hosszútávú alkalmazását; feltételes ajánlás*). A sikeres eszketamin kezelést követően az addig is szedett hagyományos antidepresszívum folytatása és/vagy pszichoterápia javasolt. Az eszketamint kizárólag egészségügyi intézményben javasoljuk alkalmazni, ahol a beadást követően minimum 2 óráig megfigyelés alatt van a beteg (ennek részeként az eszketamin potenciális, néha kifejezett, vérnyomásemelő hatását is javallott monitorozni). A beteg a kezelés napján nem vezethet, illetve nem végezhet egyéb nagy kockázatú tevékenységet. A szer használata nem javasolt várandósokban és újszülöttjüket anyatejes táplásban részesítő nőkben. Az eszketamin használatával kapcsolatos további ismereteket (pl. dozírozás, ellenjavallatok, mellékhatások monitorozása) lásd a szer mindenkor hatályos alkalmazási előíratában. Az ezt vizsgáló study-k ellentmondásos eredményei miatt, hasonlóan az európai szabályozáshoz (lásd feljebb), jelen egészségügyi szakmai irányelv sem támogatja az eszketamin használatát akut szuicid ideációkkal/magatartással járó (nem terápia rezisztens) MDD-ben.

* Az EMA az eszketamin nazális sprayt a depressziós tünetek javulását követően még legalább 6 hónapig javasolja alkalmazni, ugyanakkor a rövidebb (jelen irányelv által feltételes ajánlásként megfogalmazott) kezelési időtartamot indokolja, hogy a hosszabb távú ketamin (és így feltételezhetően az eszketamin) használatnak nyugtalanító mellékhatásai lehetnek, illetve ilyen esetekben a szer addiktív potenciáljával kapcsolatos kockázatokat is logikusnak tűnik hangsúlyosabban figyelembe venni.

Ajánlás 14
A kezelés hatására remisszióba került depressziós betegnél, az ugyanabba a fázisba való visszaesés (relapszus), illetve egy újabb epizód kialakulásának (rekurrencia) elkerülése érdekében a terápiát meghatározott ideig folytatni kell. (A)

 

(1. részlet)

(2. részlet)

(3. részlet)

(5. részlet)

(6. részlet)

Forrás: Emberi Erőforrások Minisztériuma: Egészségügyi szakmai irányelv - A major (unipoláris) depresszív zavar