Cipralex

Alkalmazási előírás (2. rész)

(lényegre koncentrálva)

[1. rész]

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 

A mellékhatások a kezelés első 1-2 hetében a leggyakoribbak, a kezelés folytatása esetén rendszerint intenzitásuk és a gyakoriságuk is csökken.
 
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi felsorolás azokat az SSRI-k alkalmazása mellett észlelt mellékhatásokat mutatja szervrendszer szerinti csoportosításban és gyakoriságuk sorrendjében, amelyeket placebokontrollos klinikai vizsgálatokban vagy spontán posztmarketing eseményként az eszcitaloprám-kezelés során is jelentettek.

A feltüntetett gyakoriságok a klinikai vizsgálatokban tapasztalt, nem placebokorrigált értékek. A gyakoriságokat a következők szerint határozták meg:  

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	Anafilaxiás reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Nem ismert	Túlzott ADH szekréció, hyperprolactinaemia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Csökkent étvágy, fokozott étvágy, testsúlynövekedés
	Nem gyakori	Testsúlycsökkenés
	Nem ismert	Hyponatraemia, anorexia1
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Szorongás, nyugtalanság, kóros álmok Csökkent libido Nők: anorgasmia
	Nem gyakori	Fogcsikorgatás, agitáció, idegesség, pánikroham, zavart állapot
	Ritka	Agresszió, deperszonalizáció, hallucináció
	Nem ismert	Mánia, öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás2
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
	Gyakori	Insomnia, aluszékonyság, szédülés, paraethesia, tremor
	Nem gyakori	Ízérzékelési zavar, alvászavar, syncope
	Ritka	Szerotonin-szindróma
	Nem ismert	Dyskinesia, mozgászavar, görcsroham, pszichomotoros nyugtalanság, akathizia1
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	Mydriasis, látászavar
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori	Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Tachycardia
	Ritka	Bradycardia
	Nem ismert	EKG-n QT megnyúlás, kamrai arrhytmia, beleértve a torsade de pointes-ot is
Érbetegségek és tünetek	Nem ismert	Orthostaticus hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Sinusitis, ásítozás
	Nem gyakori	Epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger
	Gyakori	Hasmenés, székrekedés, hányás, szájszárazság
	Nem gyakori	Gastrointestinalis vérzés (beleértve a rektális vérzést)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismert	Hepatitits, kóros májfunkciós értékek
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Fokozott verejtékezés
	Nem gyakori	Urticaria, alopecia, bőrkiütés, pruritus
	Nem ismert	Ecchymosis, angioödéma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Arthralgia, myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem ismert	Vizeletretenció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Férfiak: ejakulációs zavar, impotencia
	Nem gyakori	Nők: metrorrhagia, menorrhagia
	Nem ismert	Galactorrhoea Férfiak: priapismus Poszt partum vérzés3
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Fáradtság, láz
	Nem ismert	Ödéma

 
¹ Ezeket a mellékhatásokat a SSRI-k terápiás osztályára jelentették.
² Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek az eszcitaloprám-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
³ Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4, 4.6 pont).
 
QT-intervallum megnyúlása
A forgalomba hozatalt követő időszakban QT-intervallum megnyúlást és kamrai arrhythmiát – azon belül torsade de pointes-ot is – jelentettek elsősorban nők és olyan betegek körében, akiknél hypokalaemia, illetve már a kezelést megelőzően is QT-intervallum megnyúlás vagy más szívbetegség állt fenn (lásd 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 és 5.1 pont).
 
A gyógyszerosztályra jellemző hatások
Javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI-ket és TCA-kat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert.
 
A kezelés megszakításakor jelentkező diszkontinuációs tünetek
Az SSRI/SNRI-kezelés abbahagyása (főleg ha a leállítás hirtelen történik) gyakran vezet diszkontinuációs tünetekhez. A leggyakrabban jelentett reakciók: szédülés, érzészavarok (beleértve a paraesthesiát és az áramütésszerű érzéseket is), alvászavarok (beleértve az insomniát és az élénk álmokat), agitáció vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, tremor, zavartság, verejtékezés, fejfájás, hasmenés, palpitatio, emocionális instabilitás, ingerlékenység és látászavarok. Ezek a tünetek általában enyhék vagy mérsékeltek és maguktól megszűnnek, de néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak is lehetnek. Ezért javasolt az eszcitaloprám fokozatos elhagyása azoknál a betegeknél, akiknél az eszcitaloprám-kezelés már nem szükséges (lásd a 4.2 és 4.4 pont).
 

4.9 Túladagolás 

Toxicitás
Az eszcitaloprám túladagolásról csak kevés átfogó klinikai adat áll rendelkezésre, és az esetek nagy részénél egyéb gyógyszerek együttes túladagolása is előfordult. Az esetek többsége enyhe tünetekkel járt vagy tünetmentes volt. Beszámoltak ugyan olyan fatális esetekről, amelyeknél egyedül eszcitaloprámmal történt túladagolás, a fatális esetek többségénél azonban a túladagolás más gyógyszerrel együtt történt. A 400 és 800 mg közötti eszcitaloprám adag bevétele semmilyen súlyos tünetet sem okozott.
 
Tünetek
Az eszcitaloprám túladagolásakor elsősorban központi idegrendszeri (szédülés, tremor, izgatottság, illetve ritkán szerotonin-szindróma, görcsroham és kóma), gastrointestinalis (hányás/hányinger), cardiovascularis (hypotensio, tachycardia, QT-intervallum megnyúlás és arrhytmia) és a só/vízháztartás egyensúlyzavarára utaló tünetekről (hypokalaemia, hyponatraemia) számoltak be.
 
Kezelés
Nincs specifikus antidotuma. A szabad légutak biztosítása és fenntartása, megfelelő oxigénellátás és a légzésfunkciók biztosítása javasolt. Gyomormosás és aktív szén alkalmazása megfontolandó. A per os bevételt követően, amilyen hamar csak lehet, gyomormosást kell végezni. Általános tüneti szupportív kezelés mellett a szívműködés és a többi vitális funkció ellenőrzése ajánlott.
 
Túladagoláskor ajánlott az EKG ellenőrzése olyan betegek esetében, akik pangásos szívelégtelenségben / bradyarrhythmiában szenvednek, egyidejűleg egyéb, a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket szednek vagy megváltozott a metabolizmusuk (pl.: májkárosodás esetén).
 
 

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 

 

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok 

Farmakoterápiás csoport: antidepresszívumok, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók.
ATC: N06A B10
 
Hatásmechanizmus
Az eszcitaloprám szelektíven gátolja a szerotonin (5-HT) visszavételét, és nagy affinitással kötődik az elsődleges kötőhelyhez. A szerotonin-transzporter alloszterikus kötőhelyéhez is kötődik, amin kötődési affinitása 1000-szer kisebb.
 
Az eszcitaloprámnak egyáltalán nincs vagy csak nagyon kicsi az affinitása egy sor receptorhoz, beleértve az 5-HT_1A, 5-HT₂, DA D₁ és D₂ receptorokat, az alfa₁-, alfa₂-, béta-adrenerg receptorokat, a hisztamin H₁, a muszkarin - kolinerg, benzodiazepin és opiát receptorokat.
 
Az 5-HT-visszavétel-gátlás az egyetlen valószínűsíthető hatásmechanizmus, amellyel az eszcitaloprám farmakológiai és klinikai hatása magyarázható.
 
Farmakodinámiás hatások
Egy egészséges egyéneken végzett, kettős vak, placebokontrollos EKG-vizsgálatban a QTcF (Fridericia szerint korrigált QT) kiindulási értékhez viszonyított változása a napi 10 mg-os dózis esetén 4,3 ezredmásodpercnek (90%-os CI: 2,2–6,4), míg a napi 30 mg-os szupraterápiás dózis esetén 10,7 ezredmásodpercnek (90%-os CI: 8,6–12,8) adódott (lásd 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 és 4.9 pont).
 
Klinikai hatásosság
Major depressziós epizódok
Négy rövid távú (nyolchetes) kettős vak, placebokontrollos vizsgálat közül háromban hatékonynak találták az eszcitaloprámot a major depressziós epizódok akut terápiájában. Egy hosszú távú, relapszus-prevenciós vizsgálatban a kezdeti 8 hetes, nyílt kezelési szakaszban napi 10 vagy 20 mg eszcitaloprámra reagáló, 274 beteget soroltak be véletlenszerűen a 36 hetes, legutóbb alkalmazottal megegyező adagú eszcitaloprám vagy placebocsoportba. Ebben a vizsgálatban a meghosszabbított 36 hetes vizsgálati szakaszban továbbra is eszcitaloprámmal kezelt betegek csoportjában szignifikánsan hosszabb idő telt el a visszaesésig, mint a placebocsoportban.

Szociális szorongásos zavar
Az eszcitaloprám három rövid távú (12 hetes) vizsgálatban és a reszponderek 6 hónapos relapszus-prevenciós vizsgálatában egyaránt hatásos volt a szociális szorongásos zavar kezelésében. Egy 24 hetes dózis-meghatározó vizsgálatban igazolták az 5, 10 és 20 mg eszcitaloprám hatásosságát.
 
Generalizált szorongás
Az eszcitaloprám napi 10 és 20 mg-os adagban négy placebokontrollos vizsgálat mindegyikében hatásos volt.
 
Három hasonlóan tervezett, összesen 421 eszcitaloprámmal, illetve 419 placebóval kezelt betegre kiterjedő vizsgálat egyesített adatai szerint a reszponder arány 47,5%, illetve 28,9%, a remissziós arány pedig 37,1%, illetve 20,8% volt a két csoportban. Az első héttől kezdve tartós hatást tapasztaltak.
 
A 20 mg/nap eszcitaloprám hosszú távú hatékonyságát igazolták egy 24–76 hetes, randomizált, a fenntartó terápia hatékonyságára irányuló vizsgálatban, 373 olyan beteg esetében, akik a kezdeti 12 hetes nyílt kezelésre reagáltak.
 
Obszesszív-kompulzív zavar
Egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban a napi 20 mg eszcitaloprám 12 hét kezelést követően különült el a placebótól az Y-BOCS skála összpontszáma alapján. 24 hét kezelés után mind a 10 mg/nap, mind a 20 mg/nap eszcitaloprám felülmúlta a placebót.
 
A napi 10 és 20 mg eszcitaloprám relapszus-prevenciós hatását egy 16 hetes, nyílt, eszcitaloprám-kezelésre reagáló, majd ezt követően egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos fázisban résztvevő betegekkel bizonyították.
 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok 

Felszívódás
A felszívódás majdnem teljes, és független a táplálékfelvételtől. Többszöri dózis után az átlagos t_max = 4 óra. A racém citaloprámhoz hasonlóan az eszcitaloprám várható abszolút biohasznosulása is kb. 80%.
 
Eloszlás
A látszólagos megoszlási térfogat (V_d,béta/F) per os bevételt követően megközelítőleg 12-26 l/ttkg.
Az eszcitaloprám és fontosabb metabolitjainak plazmafehérjékhez való kötődése 80% alatti.
 
Biotranszformáció
Az eszcitaloprám a májban demetilált és didemetilált metabolitokra bomlik. Ezek mindegyike farmakológiailag aktív. A másik lehetőség, hogy a nitrogén oxidálódik, és nitrogén-oxid metabolit képződik. Mind az anyavegyület, mind a metabolitok részben glukuronidok formájában ürülnek ki. Ismételt adagolást követően a demetil-, illetve didemetil-metabolitok átlagos koncentrációja általában az eszcitaloprám koncentráció 28-31%-a, illetve kevesebb, mint 5%-a. Az eszcitaloprám demetilált metabolittá történő biotranszformációját elsődlegesen a CYP2C19 végzi. A CYP3A4 és CYP2D6 enzimek közreműködése is lehetséges.
 
Elimináció
Az eliminációs felezési idő (t_{1/2 béta}) többszörös dózis után körülbelül 30 óra, az orális plazma clearance (Cl_oral) körülbelül 0,6 l/perc. A főbb metabolitok felezési ideje jelentősen hosszabb. Az eszcitaloprám és főbb metabolitjainak eliminációja feltehetően hepatikus (metabolikus) és renális úton történik, ám az adag jelentős része metabolitként a vizelettel ürül.
 
Linearitás
A farmakokinetika lineáris. A dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmaszintek mintegy 1 hét alatt alakulnak ki. Az átlagosan 50 nmol/l (20-tól-125 nmol/l-ig terjedő) steady state plazmakoncentráció napi 10 mg dózissal érhető el.
 
Idősek (65 év felett)
Az eszcitaloprám eliminációja idős betegekben lassúbb lehet, mint fiatalokban. Az idősebb betegeknél a szisztémás expozíció (AUC) kb. 50%-kal nagyobb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél (lásd a 4.2 pontot).
 
Májkárosodás
Az enyhe és középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél az eszcitaloprám felezési ideje kb. kétszer olyan hosszú, az expozíció pedig kb. 60%-kal nagyobb volt, mint a normális májműködésűek esetében (lásd a 4.2 pontot).
 
Vesekárosodás
Csökkent vesefunkciójú betegeknél (CL_CR 10–53 ml/perc) a racém citaloprám felezési ideje megnőtt és hatása enyhén megnyúlt. A metabolitok plazmakoncentrációját nem vizsgálták, de szintjük emelkedése előfordulhat (lásd a 4.2 pontot).
 
Polimorfizmus
Megfigyelték, hogy a CYP2C19 enzimen lassú metabolizálóknál az eszcitaloprám plazmakoncentrációja kétszer olyan magas, mint a gyors metabolizálóknál. Nem észleltek jelentős változást az expozícióban a CYP2D6 enzimen lassú metabolizálóknál (lásd a 4.2 pontot).
 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei 

Az eszcitaloprámmal azért nem végezték el a konvencionális preklinikai vizsgálatok mindegyikét, mert a citaloprámmal és az eszcitaloprámmal patkányban végzett toxikokinetikai és toxikológiai vizsgálatok hasonló profilt mutattak. Ezáltal, a citaloprámra vonatkozó minden információ extrapolálható az eszcitaloprámra.
 
Patkányokon végzett összehasonlító toxikológiai vizsgálatokban néhány hetes kezelést követően az általános toxicitást okozó adagokban alkalmazott eszcitaloprám és citaloprám kardiotoxicitást, így pl. pangásos szívelégtelenséget okozott. A kardiotoxicitás inkább a plazma csúcskoncentrációkkal mutatott összefüggést, mintsem a szisztémás expozícióval (AUC). A toxikus hatást nem okozó szint mellett mért plazma csúcskoncentrációk 8-szoros mértékben meghaladták a klinikai használat során mért értékeket, míg az eszcitaloprám AUC-értéke csak 3-4-szerese volt a normál klinikai használat során elért expozíciónak. A citaloprám S-enantiomerének AUC értékei a normál klinikai használat során mért értékek 6-7-szeresei voltak. Ezek az eredmények valószínűleg a biogén aminokra gyakorolt túlzott hatásra, vagyis az elsődleges farmakológiai hatásokhoz képest másodlagos hatásokra vezethetők vissza, amelyek hemodinamikai hatásokat (a koszorúerek vérátáramlásának csökkenését) és iszkémiát okoznak. A patkányokban észlelt kardiotoxicitás pontos mechanizmusa azonban nem tisztázott. A citaloprámmal szerzett klinikai tapasztalatok és az eszcitaloprám klinikai vizsgálataiból származó adatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a megfigyeléseknek bármiféle klinikai vonatkozása lenne.
 
Patkányoknál hosszú távú eszcitaloprám- és citaloprám-kezelés után egyes szövetekben – pl. tüdő, mellékherék és máj – a foszfolipidtartalom megemelkedését észlelték. A mellékherékben és a májban megfigyelt hatásokat az emberekéhez hasonló expozíció mellett látták. A hatás visszafordítható a kezelés megszakításával. A foszfolipidek akkumulálódását (foszfolipoidózis) figyelték meg állatokban számos kation amphoter gyógyszernél. Nem ismert, hogy ennek a jelenségnek van-e bármilyen jelentősége az emberre nézve.
 
Patkányokban végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a normál klinikai használat során elértet meghaladó AUC mellett embriotoxikus hatást figyeltek meg (csökkent magzati testtömeg, a csontosodás reverzíbilis megkésése). A malformációk gyakorisága nem növekedett. Egy pre- és posztnatalis vizsgálatban a normál klinikai használat során elértnél magasabb AUC mellett csökkent túlélést tapasztaltak a szoptatási időszakban.
 
Állatkísérletekből származó adatok alapján a humán expozíciót jóval meghaladó dózisok alkalmazása mellett a citaloprám csökkenti a termékenységi és terhességi indexet, valamint a beágyazódások számát és rontja az ondó minőségét. Az eszcitaloprámra vonatkozóan nem áll rendelkezésre ezzel kapcsolatban állatkísérletekből származó adat.
 
 

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 

 

6.1 Segédanyagok felsorolása 

Tablettamag  
Bevonat  

6.2 Inkompatibilitások 

Nem értelmezhető.
 

6.3 Felhasználhatósági időtartam 

3 év.
 

6.4 Különleges tárolási előírások 

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 

14 db vagy 28 db vagy 56 db vagy 98 db vagy 49×1 db vagy 56×1 db vagy 98×1 db vagy 100×1 db vagy 500×1 db filmtabletta átlátszó PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban,
vagy
14 db vagy 20 db vagy 28 db vagy 50 db vagy 100 db vagy 200 db filmtabletta fehér PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban,
vagy
100 db vagy 200 db filmtabletta HPDE tartályban és dobozban.

 
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
 
 

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 

2024. július 3.

 

[1. rész]

Forrás: ogyei.gov.hu