Faxiprol

Alkalmazási előírás (2. rész)

(lényegre koncentrálva)

[1. rész]

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

 
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakori (> 1/10) gyakorisággal jelentett mellékhatások a hányinger, szájszárazság, fejfájás és verejtékezés (beleértve az éjszakai verejtékezést) voltak.
 
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek, gyakorisági kategória és csökkenő orvosi súlyossági sorrend szerinti csoportosításban kerülnek megadásra.
 
A gyakorisági kategóriák meghatározása:  

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Agranulo-cytosis*, aplasticus anaemia*, pancyto-paenia*, neutropaenia*	Thrombo-cytopaenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anafilaxiás reakció*
Endokrin betegségek és tünetek				Nem megfelelő antidiuretikus hormon-szekréció*	Emelkedett vér prolaktin-szint*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágy-csökkenés		Hypo-natraemia*
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Zavart állapot*, deperszona-lizáció*, kóros álmok, idegesség, csökkent libidó, izgatottság*, anorgasmia	Mánia, hypománia, hallucináció, derealizáció, abnormális orgazmus, fogcsikorgatás*, apátia	Delírium*		Öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartása, agresszivitásb
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás*c, szédülés, szedáció,	Akathisia*, tremor, paraesthesia, dysgeusia	Ájulás, myoclonus, egyensúlyzavar*, abnormális* koordináció, dyskinesia*	Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)*, szerotonin szindróma*, görcsök, dystonia*	Tardiv dyskinesia*
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látásromlás, akkomodációs zavarok, beleértve a homályos látást, mydriasis		Zárt zugú glaucoma*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Tinnitus*				Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia, palpitatio*		Torsades de pointes*, kamrai tachycardia*, kamra-fibrilláció, megnyúlt QT-intervallum az EKG-n*		Stressz cardiomyopathia (takotsubo cardiomyopathia)*
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia, hőhullámok	Orthostaticus hypotonia, hypotensio*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoe*, ásítozás		Interstitialis tüdőbetegség*, pulmonalis eosinophilia *
Emésztőrendsze-ri betegségek és tünetek	Hányinger, száj-szárazság, székrekedés	Hasmenés*, hányás	Gastrointestinalis vérzés*	Pancreatitis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Abnormális májfunkció eredmények*	Hepatitis*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hyperhid-rosis* (beleértve az éjszakai verejté-kezést is)*	Bőrkiütés, pruritus*	Urticaria*, alopecia*, ecchymosis, angioödéma*, fényérzékenységi reakció,	Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis*, erythema multiforme*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Izom-hypertonia		Rhabdomyo-lysis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Késleltetett vizelés, vizelet-retenció, pollakisuria*	Vizelet inkontinencia*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Menorrhagia*, metrorrhagia*, rendellenes magömlésb, erectilis dysfunctiob				Poszt partum vérzés**
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Gyengeség, fáradtság, hidegrázás*			Nyálka-hártya-vérzés*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-növekedés, testtömegcsökkenés, emelkedett koleszterin-szint			Megnyúlt vérzési idő*

 
* A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások.
** Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4 és 4.6 pontok).
^a Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a venlafaxin-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
^b Lásd 4.4 pont.
^c Poolozott klinikai vizsgálatokban a fejfájás incidenciája hasonló volt a venlafaxint és a placebót szedők esetén.
 
A kezelés abbahagyása
 
A venlafaxin megvonása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran megvonási tünetek kialakulásához vezet. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az intenzív álmokat), izgatottság és szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés, vertigo, fejfájás, influenzaszerű tünetek, látáskárosodás és hypertensio. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és maguktól rendeződnek; mindazonáltal néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért javasolt, hogy amennyiben nincs tovább szükség venlafaxin-kezelésre, az adag fokozatos csökkentésével hagyják abba a kezelést. Néhány betegnél azonban nagyfokú agresszió, és öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok fordultak elő dóziscsökkentéskor vagy a kezelés befejezésekor (lásd 4.2 és 4.4 pont).
 
Gyermekek és serdülők
Általában a venlafaxin mellékhatás-profilja gyermekek és serdülők (6-17 éves kor) esetén (placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján) a felnőtteknél észlelthez hasonló volt. Csakúgy, mint a felnőtteknél, étvágycsökkenést, testtömeg-csökkenést, emelkedett vérnyomást és a szérum koleszterinszint növekedését figyelték meg (lásd 4.4 pont).
 
Gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatok, mint mellékhatás megjelenéséről számoltak be. Nagyobb számban számoltak be ellenséges viselkedésről, és – különösen major depresszióban – önkárosításról is.
 
Különösen az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg gyermekkorú betegeknél: hasi fájdalom, izgatottság, dyspepsia, ecchymosis, epistaxis és myalgia.
 

4.9 Túladagolás

 
A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok során venlafaxin túladagolásról, köztük halálos kimenetelű esetekről, túlnyomórészt alkohollal és/vagy egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazáskor számoltak be. A túladagolás során leggyakrabban jelentett tünetek a tachycardia, a tudati szint változásai (az aluszékonyságtól a kómáig), a mydriasis, a görcsrohamok és a hányás. Az egyéb bejelentett események közé az elektrokardiogram változásai (pl. a QT-szakasz megnyúlása, Tawara-szár blokk, a QRS kiszélesedése [lásd 5.1 pont]), kamrai tachycardia, bradycardia, hypotensio, hypoglykaemia, szédülés, valamint halálesetek tartoztak. Felnőtteknél súlyos mérgezési tünetek jelentkezhetnek körülbelül 3 gramm venlafaxin bevétele után.

A publikált retrospektív tanulmányok arról számolnak be, hogy a venlafaxin-túladagolás halálos kimenetelének kockázata nagyobb lehet, mint az, amit az SSRI-típusú antridepresszánsok kapcsán megfigyeltek, de alacsonyabb, mint a triciklusos antidepresszánsok esetében. Epidemiológiai tanulmányokban kimutatták, hogy a venlafaxinnal kezelt betegek esetében nagyobb az öngyilkossági kockázati tényezőkkel való terheltség, mint az SSRI-kel kezelt betegeknél. Annak mértéke, hogy túladagolás esetén a halálos kimenetel mennyiben tulajdonítható a venlafaxin toxicitásának vagy a venlafaxinnal kezelt betegek bizonyos jellemzőinek, nem tisztázott.
 
Javasolt kezelés

A súlyos mérgezés összetett sürgősségi kezelést és monitorozást igényelhet. Ezért a venlafaxin túladagolásának gyanúja esetén javasolt az azonnali kapcsolatfelvétel pl. az Egészségügyi Toxikológiai Tájékoztató Szolgálattal (ETTSZ) vagy mérgezési esetekkel foglalkozó szakemberrel.

Általános támogató és tüneti kezelés javasolt; a szívritmust és a vitális paramétereket monitorozni kell. Aspiráció veszélye esetén a hánytatás nem ajánlott. A gyomormosás indokolt lehet a gyógyszer bevételét követő rövid időn belül vagy tüneteket mutató betegeknél. Aktív szén adása szintén csökkentheti a hatóanyag felszívódását. Forszírozott diurézis, dialízis, hemoperfúzió és vércsere valószínűleg nem vezet kedvező eredményre. A venlafaxinnak nincsenek specifikus antidotumai.

 

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

 

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

 
Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX16
 
Hatásmechanizmus
Úgy gondolják, hogy emberben a venlafaxin antidepresszív hatásának mechanizmusa azzal függ össze, hogy a venlafaxin potencírozza a neurotranszmitter aktivitást a központi idegrendszerben. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O-dezmetil-venlafaxin gátolja a szerotonin és a noradrenalin visszavétel folyamatát. A venlafaxin gyengén gátolja a dopamin visszavételét is. A venlafaxin és aktív metabolitja mind akut (egyszeri), mind krónikus alkalmazás esetén csökkentik a béta-adrenerg válaszképességet. A venlafaxin és az O-dezmetil-venlafaxin a neurotranszmitterek visszavétel folyamatára gyakorolt általános hatásuk és receptorkötődésük tekintetében nagyon hasonló.

A venlafaxinnak gyakorlatilag nincs affinitása in vitro a patkányagy muszkarinerg, kolinerg, H₁-hisztaminerg valamint alfa₁-adrenerg receptoraihoz. Az ezen a receptorokon kifejtett farmakológiai aktivitás más antidepresszánsoknál tapasztalt mellékhatások, mint pl. antikolinerg, szedatív és cardiovascularis mellékhatásaival állhat kapcsolatban.

A venlafaxin nem rendelkezik monoamino-oxidáz (MAO)-gátló aktivitással.

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxinnak nincs jelentős affinitása az opiát- vagy benzodiazepin-szenzitív receptorokhoz.
 
Klinikai hatásosság és biztonságosság
 
Major depressziós epizódok
Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin hatékonyságát depressziós epizódok kezelésében 5 randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, 4-6 hetes időtartamú, rövidtávú vizsgálatokban igazolták maximum napi 375 mg-ig terjedő adagolás mellett. A retard venlafaxin hatásosságát major depresszió kezelésében két placebokontrollos, 8 és 12 hétig tartó, rövidtávú vizsgálatban igazolták, amelyek során napi 75-225 mg közötti dózisokat alkalmaztak.

Egy hosszabbtávú vizsgálatban a 8 hetes, nyílt kezelési fázisban retard venlafaxinra (75, 150 vagy 225 mg) reagáló felnőtt járóbetegeket két csoportba randomizáltak, és legfeljebb 26 héten át továbbra is ugyanazzal a retard venlafaxin dózissal vagy placebóval kezelték a visszaesés megfigyelésére.

A venlafaxin hatását a depressziós epizódba való visszaesés megelőzésére egy második, hosszabbtávú, 12 hónapos, placebokontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatban igazolták rekurrens major depressziós járóbetegek bevonásával, akik az utolsó depressziós epizódjuk során reagáltak a venlafaxin-kezelésre (100-200 mg/nap, napi kétszeri adagolással).
 
Generalizált szorongásos zavar
A nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin tabletták generalizált szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát két 8 hetes, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban (75-225 mg/nap), egy 6 hónapos, placebokontrollos, fix dózisú (75-225 mg/nap) vizsgálatban és egy 6 hónapos, placebokontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban (37,5; 75 és 150 mg/nap) igazolták felnőtt járóbetegek körében. Bár a 37,5 mg/nap dózis placebóhoz viszonyított nagyobb hatásosságára szintén volt bizonyíték, ez a dózis nem volt olyan következetesen hatásos, mint a nagyobb dózisok.
 
Szociális szorongásos zavar
A nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin tabletták szociális szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát négy kettősvak, párhuzamos csoportos, 12 hetes, multicentrikus, placebokontrollos, rugalmas dózisos vizsgálatban és egy kettősvak, párhuzamos csoportos, 6 hónapos, placebokontrollos, fix/rugalmas dózisos vizsgálatban igazolták felnőtt járóbetegek körében. A betegek 75-225 mg/nap közötti dózisokat kaptak. A 6 hónapos vizsgálatban nem volt bizonyíték a 150-225 mg/nap csoportban a 75 mg/nap csoporthoz képest a nagyobb hatásosságra.
 
Pánikzavar
A nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin tabletták pánikzavar kezelésében való hatásosságát két kettősvak, 12 hetes, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban igazolták agorafóbiával vagy anélkül fennálló pánikzavarban szenvedő felnőtt járóbetegek körében. A kezdő dózis a pánikzavar vizsgálatokban 37,5 mg/nap volt, 7 napon át. A betegek ezt követően 75 mg/nap, illetve 150 mg/nap fix dózisokat kaptak az egyik vizsgálatban, míg 75 mg/nap, illetve 225 mg/nap fix dózisokat a másik vizsgálatban.

A hatásosságot egy hosszú időtartamú, kettősvak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, hosszútávú biztonságosságot és hatásosságot vizsgáló tanulmányban is igazolták nyílt elrendezésű kezelésre reagáló felnőtt járóbetegek relapszus-prevenciójában. A betegek ugyanabban a dózisban kapták a retard venlafaxint, mint amit a nyílt elrendezésű fázis végén szedtek (75, 150 vagy 225 mg).
 
A szív elektrofiziológiája
Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett, részletes QTc-vizsgálat során, a venlafaxin nem okozott klinikailag jelentős mértékű QT-szakasz-megnyúlást a terápiás dózist meghaladó, napi 450 mg-os (napi kétszer 225 mg-os) dózisok adagolásánál. Ugyanakkor, a forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról, TdP esetekről és kamrai arrhythmiáról számoltak be, különösen túladagolás esetén vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb QTc-megnyúlásra / TdP-re hajlamosító tényező is jelen volt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont).
 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

 
A venlafaxin nagymértékben metabolizálódik, és elsősorban aktív metabolitjává, az O-dezmetil-venlafaxinná (ODV) alakul. A venlafaxin látszólagos eliminációs felezési ideje 5 ± 2 óra, míg az ODV-nél ez az érték 11 ± 2 óra. A venlafaxin és az ODV egyensúlyi plazmakoncentrációja folyamatos per os adagolás esetén 3 napon belül alakulnak ki. A venlafaxin és az ODV a 75 és 450 mg/nap közötti dózistartományban lineáris kinetikát mutatott.
 
Felszívódás
Az egyszeri per os dózisban adott azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin legalább 92%-a felszívódik. Az abszolút biohasznosulás 40-45% a preszisztémás metabolizmus miatt. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin adagolása után a venlafaxin 2 óra, míg az OVD 3 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációt. A retard tabletta adagolása után a venlafaxin 5,5 óra, míg az ODV 9 órán belül éri el a plazma-csúcskoncentrációt. Ha egyforma napi dózisú venlafaxint azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettaként vagy retard tabletta formájában alkalmaznak, a retard tabletta lassúbb felszívódást eredményez, de a felszívódás mértéke azonos az azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáéval. A táplálék nem befolyásolja a venlafaxin, illetve az ODV biohasznosulását.
 
Eloszlás
A venlafaxin és az ODV terápiás dózisban minimálisan kötődik az emberi plazmafehérjéhez (27% a venlafaxin, illetve 30% az ODV esetében). Intravénás adást követően dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a venlafaxin megoszlási térfogata 4,4 ± 1,6 l/ttkg.
 
Biotranszformáció
A venlafaxin nagymértékben metabolizálódik a májban. Mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok szerint a CYP2D6 enzimrendszeren keresztül elsődleges metabolitjává, ODV-ná alakul. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin a CYP3A4 enzimrendszeren keresztül egy minor, kevésbé aktív metabolittá, N-dezmetil-venlafaxinná alakul át. In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a venlafaxin a CYP2D6 gyenge inhibitora. A venlafaxin nem gyakorol gátló hatást a CYP1A2-re, a CYP2C9-re, illetve a CYP3A4-re.
 
Elimináció
A venlafaxin és metabolitjai elsődlegesen a vesén át ürülnek. A venlafaxin alkalmazott adagjának kb. 87%-a vizeletben 48 órán belül megjelenik; változatlan formában (5%), konjugálatlan ODV (29%), konjugált ODV (26%) vagy más, kisebb jelentőségű inaktív metabolitok formájában (27%). A venlafaxin és az ODV dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazma-clearance értéke 1,3 ± 0,6 l/óra/ttkg, illetve 0,4 ± 0,2 l/óra/ttkg.
 
Különleges betegcsoportok
 
Életkor és nem
A beteg életkora és neme nem gyakorol jelentős hatást a venlafaxin és az ODV farmakokinetikájára.
 
Gyors/lassú CYP2D6-metabolizáló személyek
A venlafaxin plazma-koncentrációk magasabbak a lassú CYP2D6-metabolizálók esetében, szemben azokkal, akik gyors CYP2D6-metabolizálók. Mivel a venlafaxin és az ODV teljes expozíciója (AUC) hasonló a gyors és a lassú metabolizálók csoportjában, nincs szükség különböző venlafaxin adagolási rendre a két csoportban.
 
Májkárosodás
Child-Pugh A (enyhe májkárosodásban szenvedő), illetve Child-Pugh B (közepes májkárosodásban szenvedő) stádiumú betegeknél a venlafaxin és az ODV felezési ideje hosszabb volt, mint az egészséges személyeknél. Mind a venlafaxin, mint az ODV orális clearance értéke alacsonyabb volt. Nagyfokú egyéni különbségeket figyeltek meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont).
 
Vesekárosodás
Dializált betegeknél a venlafaxin eliminációs felezési ideje kb. 180%-kal hosszabbodott meg, a clearence pedig kb. 57%-kal csökkent az egészséges egyénekhez viszonyítva, míg az ODV eliminációs fél-életideje kb. 142%-kal hosszabbodott meg és a clearence kb. 56%-kal csökkent. Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont).
 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 
A venlafaxinnal patkányokon és egereken végzett vizsgálatok nem tártak fel rákkeltő hatásra utaló bizonyítékot. A venlafaxin széles körű in vivo és in vitro vizsgálatok során sem mutatkozott mutagénnek.

A reproduktív toxicitási állatkísérletekben patkányok esetében alacsonyabb volt az újszülött testtömege, nagyobb számban fordult elő halvaszületés, és nagyobb volt a szoptatás első 5 napjában bekövetkezett újszülöttkori halálozás. Ezen elhullások oka ismeretlen. Ezek a hatások 30 mg/ttkg/nap mellett jelentkeztek, mely a venlafaxin 375 mg-os humán napi adagjának 4-szerese (mg/ttkg szerint számolva). Az a dózis, amely még nem volt toxikus ezen adatok szerint, a humán dózis 1,3-szerese volt. Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A fertilitás csökkenését figyelték meg mind hím, mind nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban, amikor azokat ODV-expozíciónak tették ki. Ez az expozíció a 375 mg/nap emberi napi dózis mintegy 1-2-szerese volt. A vizsgálati eredmény humán jelentősége nem ismert.
 
 

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

6.1 Segédanyagok felsorolása

 
Tablettamag  
Bevonat  

6.2 Inkompatibitások

 
Nem értelmezhető.
 

6.3 Felhasználhatósági időtartam

 
3 év.
 

6.4 Különleges tárolási előírások

 
PVC/poliklórtrifluoretilén//Al buborékcsomagolás:
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
 
HDPE tartály:
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.
 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

 
Faxiprol 75 mg retard tabletta
10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 70 db, 98 db, 100 db és 500 db (csak kórházi használatra) retard tabletta átlátszó, színtelen PVC/poliklórtrifluoretilén//Al buborékcsomagolásban vagy nedvességmegkötő szilikagéllel ellátott műanyag kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban.
 
Faxiprol 150 mg retard tabletta
10 db, 14  db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 70 db, 98 db, 100 db és 500 db (csak kórházi használatra) retard tabletta átlátszó, színtelen PVC/poliklórtrifluoretilén//Al buborékcsomagolásban vagy nedvességmegkötő szilikagéllel ellátott műanyag kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban.
 
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
 
 

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 
2024. március 8.

 

[1. rész]

Forrás: ogyei.gov.hu