Faxinev

Alkalmazási előírás (2. rész)

(lényegre koncentrálva)

[1. rész]

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 

A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatok alatt nagyon gyakoriként (>1/10) jelentett mellékhatások a hányinger, szájszárazság, fejfájás és verejtékezés (beleértve az éjszakai verejtékezést) voltak.
 
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakorisági kategóriák, és az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő orvosi súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározása:  

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Agranulo-cytosis*, aplasticus anaemia*, pancyto-penia*, neutropenia*	Thrombo-cytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anaphylaxiás reakció*
Endokrin  betegségek és tünetek				Inadekvát antidiuretikus hormon szekréciós szindróma*	A vér emelkedett prolaktin-szintje*
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek		Csökkent étvágy		Hypo-natraemia*
Pszichiátriai kórképek	Álmatlanság	Zavart elmeállapot*, deperszo-nalizáció*, kóros álmok,  idegesség, csökkent libido, izgatottság*, anorgasmia	Mánia, hypomania, hallucináció, derealizáció, kóros orgazmus, fogcsikor-gatás*, érzéketlenség (apátia)	Delírium*		Öngyilkos-sági gondolatok és öngyilkos magatartása, aggressziób
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás*c, szédülés, szedáció	Akathisia*, tremor, paraesthesia, dysgeusia	Syncope, myoclonus, egyensúly-zavar*, kóros mozgás-koordináció*, dyskinesia*	Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)*, szerotonin-szindróma*, görcsroham, dystonia*	Tardiv dyskinesia*
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látásromlás, akkomodációs zavar, homályos látás, pupillatágulat		Zárt zugú glaucoma*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Fülcsengés*				Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia, palpitatio*		Torsades de pointes*, kamrai tachycardia*, kamra-fibrilláció, QT-megnyúlás az EKG-n*		Stressz cardiomyopathia (takotsubo cardiomyopathia)*
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia, kipirulás	Orthostaticus hypotonia, hypotonia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoea*,  ásítozás		Intersticiális tüdő-betegség*, pulmonalis eosinophilia*
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Hányinger, száj-szárazság, székrekedés	Hasmenés*, hányás	Gyomor-bélrendszeri vérzés*	Pancreatitis*
Máj- és epebetegségek illetve tünetek			Kóros májfunkciós próbák*	Hepatitis*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hyper-hydrosis* (beleértve az éjszakai verejté-kezést is*)	Bőrkiütés, pruritus*	Urticaria*, alopecia*, ecchymosis, angio-oedema*, fény-érzékenységi reakció	Stevens–Johnson-szindróma*, toxikus epidermális nekrolízis*,  erythema multiforme*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Fokozott izomtónus		Rhabdo-myolysis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Nehezen induló vizeletürítés, vizeletretenció, pollakisuria*	Vizelet-inkontinencia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Menorrhagia*, metrorrhagia*, erectilis dysfunctio, ejakulációs zavar				poszt partum vérzésd
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Kimerültség, gyengeség, hidegrázás*			Nyálka-hártya-vérzés*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-gyarapodás, testtömeg-csökkenés, emelkedett vér koleszterin szint			Megnyúlt vérzési idő*

* A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások.
^a Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a venlafaxin-terápia alatt vagy röviddel a kezelés megszakítása után (lásd 4.4 pont).
^b Lásd 4.4 pont.
^c Klinikai vizsgálatok összesített eredményei alapján, a fejfájás előfordulási gyakorisága hasonló volt venlafaxin, ill. placebo alkalmazásakor.
^d Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4, 4.6 pont).
 
A kezelés megszakítása
A venlafaxin-kezelés abbahagyása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran megvonási tünetek kialakulásához vezet. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az intenzív álmokat), izgatottság vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés, szédülés, fejfájás, influenzaszerű tünetek, látáskárosodás és hypertónia. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és maguktól rendeződnek; mégis néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért javasolt, hogy amennyiben nincs szükség további venlafaxin kezelésre, az adag fokozatos csökkentésével hagyják abba a kezelést. Azonban egyes betegeknél a dózis csökkentésekor vagy a kezelés elhagyásakor nagyfokú agresszió és öngyilkossági gondolatok léptek fel (lásd 4.2 és 4.4 pont).
 
Gyermekek és serdülők
Általában a venlafaxin mellékhatás-profilja gyermekek és serdülők (6‑17 éves kor) esetén (placebokontrollos vizsgálatok alapján) a felnőtteknél észlelthez hasonló volt. Csakúgy, mint a felnőtteknél étvágycsökkenést, testtömeg-csökkenést, emelkedett vérnyomást és a szérum koleszterinszint növekedését figyelték meg (lásd 4.4 pont).
 
Gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatok mint mellékhatás megjelenéséről számoltak be. Nagyobb számban számoltak be ellenséges viselkedésről és – különösen major depresszióban – önkárosításról is.
 
Különösen az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg gyermekkorú betegeknél: hasi fájdalom, izgatottság, dyspepsia, ecchymosis, epistaxis és myalgia.

 

4.9 Túladagolás 

Tünetek
 
A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok során venlafaxin túladagolásról, köztük halálos kimenetelű esetekről, túlnyomó részt alkohollal és/vagy egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazáskor számoltak be. A túladagolás során leggyakrabban jelentett tünetek a tachycardia, a tudati szintek változásai (az aluszékonyságtól a kómáig), mydriasis, görcs és hányás. Az elektrokardiogram változásairól (pl. a QT-szakasz megnyúlása, Tawara-szár blokk, a QRS kiszélesedése [lásd 5.1 pont]), kamrai tachycardiáról, bradycardiáról, hypotoniáról, hypoglykaemiáról, szédülésről, valamint halálesetről érkeztek jelentések. Felnőtteknél súlyos mérgezési tünetek jelentkezhetnek körülbelül 3 gramm venlafaxin bevétele után.
 
A publikált retrospektív tanulmányok arról számolnak be, hogy a venlafaxin-túladagolás halálos kimenetelének kockázata nagyobb lehet, mint az, amit az SSRI típusú antridepresszánsok kapcsán megfigyeltek, de alacsonyabb, mint a triciklusos antidepresszánsok esetében. Epidemiológia tanulmányokban kimutatták, hogy a venlafaxinnal kezelt betegek esetében nagyobb az öngyilkossági kockázati tényezőkkel való terheltség, mint az SSRI-kel kezelt betegeknél. Annak mértéke, hogy túladagolás esetén a halálos kimenetel mennyiben tulajdonítható a venlafaxin toxicitásának vagy a venlafaxinnal kezelt betegek bizonyos jellemzőinek, nem tisztázott.
 
A javasolt kezelés
 
A súlyos mérgezés összetett sürgősségi kezelést és monitorozást igényelhet. Ezért a venlafaxin túladagolásának gyanúja esetén javasolt az azonnali kapcsolat felvétel pl. az Egészségügyi Toxikológiai Tájékoztató Szolgálattal (ETTSZ) vagy mérgezési esetekkel foglalkozó szakemberrel.
 
Általános támogató és tüneti kezelés javasolt; a szívritmust és a vitális paramétereket monitorozni kell. Aspiráció veszélye esetén a hánytatás nem ajánlott. A gyomormosás indokolt lehet a gyógyszer bevételét követő rövid időn belül vagy tüneteket mutató betegeknél. Aktív szén adása szintén csökkentheti a hatóanyag felszívódását. Forszírozott diurézis, dialízis, hemoperfúzió és vércsere valószínűleg nem vezet kedvező eredményre. A venlafaxinnak nincsenek specifikus antidotumai.

 

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 

 

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok 

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok. ATC-kód: N06 AX16
 
Hatásmechanizmus
 
Azt feltételezik, hogy az emberben a venlafaxin antidepresszív hatásának mechanizmusa azzal függ össze, hogy a venlafaxin potencírozza a neurotranszmitter aktivitást a központi idegrendszerben. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O-dezmetilvenlafaxin gátolja a szerotonin és a noradrenalin reuptake folyamatát. A venlafaxin gyengén gátolja a dopamin reuptake-ot is. A venlafaxin és aktív metabolitja mind akut (egyszeri), mind krónikus alkalmazás esetén csökkentik a béta-adrenerg válaszképességet. A venlafaxin és az O-dezmetilvenlafaxin a neurotranszmitterek reuptake folyamatára gyakorolt általános hatásuk és receptorkötődésük tekintetében nagyon hasonló.
 
A venlafaxinnak gyakorlatilag nincs affinitása in vitro a patkányagy muszkarinerg, kolinerg, H₁‑hisztaminerg, valamint alfa₁-adrenerg receptoraihoz. Az ezen a receptorokon kifejtett farmakológiai aktivitás más antidepresszánsoknál tapasztalt mellékhatások, mint pl. antikolinerg, szedatív és kardiovaszkuláris mellékhatásaival állhat kapcsolatban.
 
A venlafaxin nem rendelkezik monoaminoxidáz (MAO)-gátló aktivitással.
 
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxinnak nincs jelentős affinitása az opiát- vagy benodiazepin-szenzitív receptorokhoz.
 
Klinikai hatásosság és biztonságosság
 
Major depressziós epizódok
Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin hatékonyságát depressziós epizódok kezelésében 5 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4‑6 hetes időtartamú, rövid távú vizsgálatokban igazolták maximum napi 375 mg-ig terjedő adagolás mellett. A retard venlafaxin hatásosságát major depresszió kezelésében két placebokontrollos, 8 és 12 hétig tartó, rövid távú vizsgálatban igazolták, amelyek során napi 75‑225 mg közötti dózisokat alkalmaztak.
 
Egy hosszabb távú vizsgálatban a 8 hetes, nyílt kezelési fázisban retard venlafaxinra (75, 150 vagy 225 mg) reagáló felnőtt járóbetegeket két csoportba randomizáltak, és legfeljebb 26 héten át továbbra is ugyanazzal a retard venlafaxin dózissal vagy placebóval kezelték a visszaesés megfigyelésére.
 
A venlafaxin hatását a depressziós epizódban való visszaesés megelőzésére egy második, hosszabbtávú, 12 hónapos, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban igazolták rekurrens major depressziós járóbetegek bevonásával, akik az utolsó depressziós epizódjuk során reagáltak a venlafaxin-kezelésre (100‑200 mg/nap, napi kétszeri adagolással).
 
Generalizált szorongásos zavar
A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin generalizált szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát két 8 hetes, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban (75‑225 mg/nap), egy 6 hónapos, placebokontrollos, fix dózisú (75‑225 mg/nap) vizsgálatban és egy 6 hónapos, placebokontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban (37,5, 75 és 150 mg/nap) igazolták felnőtt járóbetegek körében.
 
Bár a 37,5 mg/nap dózis placebóhoz viszonyított nagyobb hatásosságára szintén volt bizonyíték, ez a dózis nem volt olyan következetesen hatásos, mint a nagyobb dózisok.
 
Szociális szorongásos zavar
A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin szociális szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát négy kettős vak, párhuzamos csoportos, 12 hetes, multicentrumos, placebokontrollos, rugalmas dózisos vizsgálatban és egy kettős vak, párhuzamos csoportos, 6 hónapos, placebokontrollos, fix/rugalmas dózisos vizsgálatban igazolták felnőtt járóbetegek körében. A betegek 75‑225 mg/nap közötti dózisokat kaptak. A 6 hónapos vizsgálatban nem volt bizonyíték a 150‑225 mg/nap csoportban a 75 mg/nap csoporthoz képest a nagyobb hatásosságra.
 
Pánikzavar
A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin pánikzavar kezelésében való hatásosságát két kettős vak, 12 hetes, multicentrumos, placebokontrollos vizsgálatban igazolták agorafóbiával vagy anélkül fennálló pánikzavarban szenvedő felnőtt járóbetegek körében. A kezdő dózis a pánikzavar vizsgálatokban 37,5 mg/nap volt, 7 napon át. A betegek ezt követően 75 mg/nap, illetve 150 mg/nap fix dózisokat kaptak az egyik vizsgálatban, míg 75 mg/nap, illetve 225 mg/nap fix dózisokat a másik vizsgálatban.
 
A hatásosságot egy hosszú időtartamú, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, hosszútávú biztonságosságot és hatásosságot vizsgáló tanulmányban is igazolták nyílt elrendezésű kezelésre reagáló felnőtt járóbetegek relapszus-prevenciójában. A betegek ugyanabban a dózisban kapták a retard venlafaxint, mint amit a nyílt elrendezésű fázis végén szedtek (75, 150 vagy 225 mg).
 
A szív elektrofiziológiája
Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett, részletes QTc-vizsgálat során, a venlafaxin nem okozott klinikailag jelentős mértékű QTc-szakasz-megnyúlást a terápiás dózist meghaladó, napi 450 mg-os (napi kétszer 225 mg-os) dózisok adagolásánál. Ugyanakkor, a forgalomba hozatalt követően QTc‑megnyúlásról/torsades de pointes esetekről és kamrai arrhythmiáról számoltak be, különösen túladagolás esetén vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb QTc‑megnyúlásra/torsades de pointes-re hajlamosító tényező is jelen volt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont).
 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok 

A venlafaxin nagy mértékben metabolizálódik, és elsősorban aktív metabolitjává, az O‑dezmetilvenlafaxinná (ODV) alakul. A venlafaxin látszólagos eliminációs felezési ideje 5±2 óra, míg az ODV-nél ez az érték 11±2 óra. A venlafaxin és az ODV egyensúlyi plazmakoncentrációja folyamatos per os adagolás esetén 3 napon belül alakulnak ki. A venlafaxin és az ODV a 75 és 450 mg/nap közötti dózistartományban lineáris kinetikát mutatott.
 
Felszívódás
 
Az egyszeri per os dózisban adott azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin legalább 92%-a felszívódik. Az abszolút biohasznosulás 40‑45% a preszisztémás metabolizmus miatt. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin adagolása után a venlafaxin 2 óra, míg az OVD 3 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációt. A retard kapszula adagolása után a venlafaxin 5,5 óra, míg az ODV 9 órán belül éri el a plazma-csúcskoncentrációt. Ha egyforma napi dózisú venlafaxint azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettaként vagy retard kapszula formájában alkalmaznak, a retard kapszula lassúbb felszívódást eredményez, de a felszívódás mértéke azonos az azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáéval. A táplálék nem befolyásolja a venlafaxin, illetve az ODV biohasznosulását.
 
Eloszlás
 
A venlafaxin és az ODV terápiás dózisban minimálisan kötődik az emberi plazmafehérjéhez (27% a venlafaxin, illetve 30% az ODV esetében). Intravénás adást követően dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a venlafaxin megoszlási térfogata 4,4±1,6 l/ttkg.
 
Biotranszformáció
 
A venlafaxin nagy mértékben metabolizálódik a májban. Mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok szerint a CYP2D6 enzimrendszeren keresztül elsődleges metabolitjává, ODV-ná alakul. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin a CYP3A4 enzimrendszeren keresztül egy minor, kevésbé aktív metabolittá, N-dezmetilvenlafaxinná alakul át. In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a venlafaxin a CYP2D6 gyenge inhibitora. A venlafaxin nem gyakorol gátló hatást a CYP1A2-re, a CYP2C9-re, illetve a CYP3A4-re.
 
Elimináció
 
A venlafaxin és metabolitjai elsődlegesen a vesén át ürülnek. A venlafaxin alkalmazott adagjának kb. 87%-a vizeletben 48 órán belül megjelenik; változatlan formában (5%), konjugálatlan ODV (29%), konjugált ODV (26%) vagy más, kisebb jelentőségű inaktív metabolitok formájában (27%). A venlafaxin és az ODV dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazma-clearance értéke 1,3±0,6 l/óra/ttkg, illetve 0,4±0,2 l/óra/ttkg.
 
Különleges betegcsoportok
 
Életkor és nem
A beteg életkora és neme nem gyakorol jelentős hatást a venlafaxin és az ODV farmakokinetikájára.
 
Gyors/lassú CYP2D6 metabolizáló személyek
A venlafaxin plazma-koncentrációk magasabbak a lassú CYP2D6 metabolizálók esetében, szemben azokkal, akik gyors CYP2D6 metabolizálók. Mivel a venlafaxin és az ODV teljes expozíciója (AUC) hasonló a gyors és a lassú metabolizálók csoportjában, nincs szükség különböző venlafaxin adagolási rendre a két csoportban.
 
Májkárosodás
Child-Pugh A (enyhe májkárosodásban szenvedő), illetve Child-Pugh B (közepes májkárosodásban szenvedő) stádiumú betegeknél a venlafaxin és az ODV felezési ideje hosszabb volt, mint az egészséges személyeknél. Mind a venlafaxin, mint az ODV orális clearance értéke alacsonyabb volt. Nagyfokú egyéni különbségeket figyeltek meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd még 4.2 pont).
 
Vesekárosodás
Dializált betegeknél a venlafaxin eliminációs felezési ideje kb. 180%-kal hosszabbodott meg, a clearance-e pedig kb. 57%-kal csökkent az egészséges egyénekhez viszonyítva, míg az ODV eliminációs fél-életideje kb. 142%-kal hosszabbodott meg és a clearance-e kb. 56%-kal csökkent. Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont).
 
 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei 

A venlafaxinnal patkányokon és egereken végzett vizsgálatok nem tártak fel rákkeltő hatásra utaló bizonyítékot. A venlafaxin széles körű in vivo és in vitro vizsgálatok során sem mutatkozott mutagénnek.
 
A reproduktív toxicitási állatkísérletekben patkányok esetében alacsonyabb volt az újszülött testtömege, nagyobb számban fordult elő halvaszületés, és nagyobb volt a szoptatás első 5 napjában bekövetkezett újszülöttkori halálozás. Ezen elhullások oka ismeretlen. Ezek a hatások 30 mg/ttkg/nap mellett jelentkeztek, amely a venlafaxin 375 mg-os humán napi adagjának 4-szerese (mg/ttkg szerint számolva). Az a dózis, amely még nem volt toxikus ezen adatok szerint a humán dózis 1,3-szerese volt. Emberben a potenciális veszély nem ismert.
 
A fertilitás csökkenését figyelték meg mind hím, mind nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban, amikor azokat ODV-expozíciónak tették ki. Ez az expozíció a 375 mg/nap emberi napi dózis mintegy 1‑2-szerese volt. A vizsgálati eredmény humán jelentősége nem ismert.
 
 

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 

 

6.1 Segédanyagok felsorolása 

A kapszula tartalma:
Talkum
Dibutil-szebakát
Povidon K 30
Hidroxipropilcellulóz
Etilcellulóz
Cukorgömböcskék (szacharóz, kukoricakeményítő)
 
Kapszulahéj (37,5 mg):
Alsó rész:
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Felső rész:
Vörös vas-oxid (E172)
Titán-dioxid (E171)
Zselatin
 
Kapszulahéj (75 mg)
Alsó rész/felső rész:
Vörös vas-oxid (E172)
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)
 
Kapszulahéj (150 mg)
Alsó rész/felső rész:
Vörös vas-oxid (E172)
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)
 

6.2 Inkompatibilitások 

Nem értelmezhető.
 

6.3 Felhasználhatósági időtartam 

5 év
 

6.4 Különleges tárolási előírások 

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 

 
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

 

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 

2024. május 4.

 

[1. rész]

Forrás: ogyei.gov.hu