Velaxin

Alkalmazási előírás (2. rész)

(lényegre koncentrálva)

[1. rész]

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

 
A biztonságossági profil összegzése
A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran (> 1/10) jelentett mellékhatások a hányinger, szájszárazság, fejfájás és verejtékezés (beleértve az éjszakai verejtékezést) voltak.
 
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerinti csoportosításban, a gyakorisági kategórián belül pedig csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
 
A gyakorisági kategóriák meghatározása:  
 

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Agranulo-cytosis*, Aplasticus anaemia*, Pancytopenia*, Neutropenia*	Thrombocytopenia*
Immunrendsze­ri betegségek és tünetek				Anafilaxiás reakció*
Endokrin betegségek és tünetek				Nem megfelelő antidiuretikushormon-elválasztás szindróma (SIADH) *	Emelkedett prolaktinszint a vérben*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágycsök­kenés		Hyponatraemia*
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Zavartság*, Deperszonali­záció*, Rendellenes álmok Idegesség, Libidócsök­kenés, Agitáció* Anorgasmia	Mánia Hypománia Hallucináció, Derealizáció, Abnormális orgazmus, Fogcsikorgatás*, Apathia	Delirium*		Öngyilkossági gondolatok és magatartása, Agressziób
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás*c Szédülés, Szedáció	Akathisia* Tremor, Paraesthesia, Dysgeusia	Syncope, Myoclonus, Egyensúlyza­var*, A mozgáskoordináció zavara*, Dyskinesia*	Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) *, Szerotonin-szindróma* Görcsök, Dystonia*	Tardív dyskenesia*
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látászavarok Akkomodációs zavar, köztük homályos látás, Mydriasis		Zártzugú glaucoma*
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei		Tinnitus*				Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia Palpitatio*		Torsades de Pointes*, Kamrai tachycardia* Kamrafibrillá­ció, Megnyúlt QT-szakasz az EKG-n*		Stressz indukálta cardio-myopathia (takotsubo-cardio-myopathia)*
Érbetegségek és tünetek		Hypertonia, Kipirulás	Orthostaticus hypotonia, Hypotonia*
Légzőrendsze­ri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoe* Ásítozás		Intersticiális tüdőbetegség*, Pulmonalis eosinophilia*
Emésztőrend-szeri betegsé­gek és tünetek	Hányinger, Szájszárazság Székrekedés	Hasmenés*, Hányás,	Gasztrointesztinális vérzés*	Pancreatitis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Kóros májfunkciós eredmények*	Hepatitis*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Hyperhydrosis* (beleértve az éjszakai verejtékezést)*	Bőrkiütés, Pruritus*	Urticaria* Alopecia* Ecchymosis, Angiooedema*, Fényérzékenységi reakció,	Stevens‒Johnson-szindróma*, Toxicus epidermalis necrolysis*, Erythema multiforme*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Fokozott izomtónus		Rhabdomyolysis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Nehezen induló vizeletürítés, Vizeletretenció, Pollakiuria*	Vizelet incontinencia*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Menorrhagia*, Metrorrhagia*, Erectilis dysfunctio Ejakulációs rendellenesség				Poszt partum vérzésd
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság, Asthenia, Hidegrázás*			Nyálkahártya vérzés*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömegcsökkenés, Testtömeg-gyarapodás, Koleszterin­szint-emelkedés			Megnyúlt vérzési idő*	,

 
* A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások
^aÖngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a venlafaxin-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
^bLásd 4.4 pont
^cKlinikai vizsgálatok összesített eredményei alapján a fejfájás incidenciája a venlafaxint és placebót szedőknél hasonló volt.
^dEzt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd 4.4, 4.6 pont).
 
A kezelés megszakítása
A venlafaxin megvonása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran megvonási tünetek kialakulásához vezet. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az intenzív álmokat), izgatottság és szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés, forgó jellegű szédülés, fejfájás, influenzaszerű tünetek, látáskárosodás és magas vérnyomás. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és maguktól rendeződnek; mindazonáltal néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért javasolt, hogy amennyiben nincs tovább szükség venlafaxin-kezelésre, a dózis fokozatos csökkentésével hagyják abba a kezelést. Néhány betegnél azonban nagyfokú agresszió, és öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok fordultak elő dóziscsökkentéskor vagy a kezelés befejezésekor (lásd 4.2 és 4.4 pont).
 
Gyermekek és serdülők
Általában a venlafaxin mellékhatás-profilja gyermekek és serdülők (6. és betöltött 18. életév közötti) esetén (placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján) a felnőtteknél észlelthez hasonló volt. Csakúgy, mint a felnőtteknél, étvágycsökkenést, testtömegcsökkenést, emelkedett vérnyomást és a szérum‑koleszterinszint növekedését figyelték meg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatok, mint mellékhatás megjelenéséről számoltak be. Nagyobb számban számoltak be ellenséges viselkedésről, és – különösen major depresszióban – önkárosításról is.

Különösen az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg gyermekkorú betegeknél: hasi fájdalom, izgatottság, dyspepsia, ecchymosis, epistaxis és myalgia.
 

4.9 Túladagolás

 
A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok során venlafaxin-túladagolásról, köztük halálos kimenetelű esetekről, túlnyomórészt alkohollal és/vagy egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazáskor számoltak be. A túladagolás során leggyakrabban jelentett tünetek a tachycardia, a tudati szint változásai (az aluszékonyságtól a kómáig), a mydriasis, a görcsrohamok és a hányás. Az egyéb bejelentett események közé az elektrokardiogram változásai (pl. a QT-szakasz megnyúlása, Tawara-szár-blokk, a QRS kiszélesedése [lásd 5.1 pont]), kamrai tachycardia, bradycardia, hypotensio, hypoglykaemia, szédülés, valamint halálesetek tartoztak. Felnőtteknél súlyos mérgezési tünetek jelentkezhetnek körülbelül 3 gramm venlafaxin bevétele után.
 
Publikált retrospektív vizsgálatokban arról számolnak be, hogy a venlafaxin-túladagolás halálos kimenetelének kockázata nagyobb lehet, mint az, amit az SSRI típusú antridepresszánsok kapcsán megfigyeltek, de alacsonyabb, mint a triciklusos antidepresszánsok esetében. Epidemiológiai vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxinnal kezelt betegek esetében nagyobb az öngyilkossági kockázati tényezőkkel való terheltség, mint az SSRI-kel kezelt betegeknél. Nem tisztázott, hogy túladagolás esetén a halálos kimenetel milyen mértékben tulajdonítható a venlafaxin toxicitásának vagy a venlafaxinnal kezelt betegek bizonyos jellemzőinek.
 
Javasolt kezelés
A súlyos mérgezés összetett sürgősségi kezelést és monitorozást igényelhet. Ezért a venlafaxin túladagolásának gyanúja esetén javasolt az azonnali kapcsolatfelvétel pl. az Egészségügyi Toxikológiai Tájékoztató Szolgálattal (ETTSZ) vagy mérgezési esetekkel foglalkozó szakemberrel.

Általános támogató és tüneti kezelés javasolt; a szívritmust és a vitális paramétereket monitorozni kell. Aspiráció veszélye esetén a hánytatás nem ajánlott. A gyógyszer bevételét követő rövid időn belül vagy tüneteket mutató betegeknél indokolt lehet a gyomormosás. Aktív szén adása szintén csökkentheti a hatóanyag felszívódását. Forszírozott diurézis, dialízis, hemoperfúzió és vércsere valószínűleg nem vezet kedvező eredményre. A venlafaxinnak nincsenek specifikus antidotumai.
 
 

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

 

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

 
Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, Antidepresszánsok, Egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06A X16
 
Hatásmechanizmus
Úgy gondolják, hogy emberben a venlafaxin antidepresszív hatásának mechanizmusa azzal függ össze, hogy a venlafaxin potencírozza a neurotranszmitter aktivitást a központi idegrendszerben. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O-dezmetil-venlafaxin gátolja a szerotonin- és a noradrenalin-reuptake folyamatát. A venlafaxin gyengén gátolja a dopamin‑reuptake-ot is. A venlafaxin és aktív metabolitja mind akut (egyszeri), mind krónikus alkalmazás esetén csökkentik a béta-adrenerg válaszképességet. A venlafaxin és az O‑dezmetil‑venlafaxin a neurotranszmitterek reuptake folyamatára gyakorolt általános hatásuk és receptorkötődésük tekintetében nagyon hasonló.
 
A venlafaxinnak gyakorlatilag nincs affinitása in vitro a patkányagy muszkarinerg, kolinerg, H1‑hisztaminerg valamint alfa₁-adrenerg receptoraihoz. Az ezen a receptorokon kifejtett farmakológiai aktivitás más antidepresszánsoknál tapasztalt mellékhatások, mint pl. antikolinerg, szedatív és kardiovaszkuláris mellékhatásaival állhat kapcsolatban.
 
A venlafaxin nem rendelkezik monoamino-oxidáz (MAO)-gátló aktivitással.
 
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxinnak nincs jelentős affinitása az opiát- vagy benzodiazepin-szenzitív receptorokhoz.
 
Klinikai hatásosság és biztonságosság
 
Major depressziós epizódok
Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin hatékonyságát depressziós epizódok kezelésében 5 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4-6 hetes időtartamú, rövid távú vizsgálatokban igazolták maximum napi 375 mg-ig terjedő adagolás mellett. A retard venlafaxin hatásosságát major depresszió kezelésében két placebokontrollos, 8 és 12 hétig tartó, rövid távú vizsgálatban igazolták, amelyek során napi 75-225 mg közötti dózisokat alkalmaztak.

Egy hosszabb távú vizsgálatban a 8 hetes, nyílt kezelési fázisban retard venlafaxinra (75, 150 vagy 225 mg) reagáló felnőtt járóbetegeket két csoportba randomizáltak, és legfeljebb 26 héten át továbbra is ugyanazzal a retard venlafaxin dózissal vagy placebóval kezelték a visszaesés megfigyelésére.

A venlafaxin hatását a depressziós epizódban való visszaesés megelőzésére egy második, hosszabb távú, 12 hónapos, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban igazolták rekurrens major depressziós járóbetegek bevonásával, akik az utolsó depressziós epizódjuk során reagáltak a venlafaxin-kezelésre (100-200 mg/nap, napi kétszeri adagolással).
 
A szív elektrofiziológiája
Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett, részletes QTc-vizsgálat során, a venlafaxin nem okozott klinikailag jelentős mértékű QT-szakasz-megnyúlást a terápiás dózist meghaladó, napi 450 mg-os (napi kétszer 225 mg-os) dózisok adagolásánál. Ugyanakkor, a forgalomba hozatalt követően QTc‑megnyúlásról, TdP esetekről és kamrai arrhythmiáról számoltak be, különösen túladagolás esetén vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb QTc‑megnyúlásra / TdP-re hajlamosító tényező is jelen volt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont).
 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

 
A venlafaxin nagymértékben metabolizálódik, és elsősorban aktív metabolitjává, az O‑dezmetil venlafaxinná (ODV) alakul. A venlafaxin látszólagos eliminációs felezési ideje 5 ± 2 óra, míg az ODV-nél ez az érték 11 ± 2 óra. A venlafaxin és az ODV egyensúlyi plazmakoncentrációja folyamatos per os adagolás esetén 3 napon belül alakulnak ki. A venlafaxin és az ODV a 75 és 450 mg/nap közötti dózistartományban lineáris kinetikát mutatott.
 
Felszívódás
Az egyszeri per os dózisban adott azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin legalább 92%-a felszívódik. Az abszolút biohasznosulás 40-45%, a preszisztémás metabolizmus miatt. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin adagolása után a venlafaxin 2 óra, míg az OVD 3 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációt. A retard kapszula adagolása után a venlafaxin 5,5 óra, míg az ODV 9 órán belül éri el a plazma-csúcskoncentrációt. Ha egyforma napi dózisú venlafaxint azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettaként vagy retard kapszula formájában alkalmaznak, a retard kapszula lassúbb felszívódást eredményez, de a felszívódás mértéke azonos az azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáéval. A táplálék nem befolyásolja a venlafaxin, illetve az ODV biohasznosulását.
 
Eloszlás
A venlafaxin és az ODV terápiás dózisban minimálisan kötődik az emberi plazmafehérjéhez (27% a venlafaxin, illetve 30% az ODV esetében). Intravénás adást követően dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a venlafaxin megoszlási térfogata 4,4 ± 1,6 l/ttkg.
 
Biotranszformáció
A venlafaxin nagymértékben metabolizálódik a májban. Mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok szerint a CYP2D6 enzimrendszeren keresztül elsődleges metabolitjává, ODV-ná alakul. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin a CYP3A4 enzimrendszeren keresztül egy minor, kevésbé aktív metabolittá, N-dezmetilvenlafaxinná alakul át. In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a venlafaxin a CYP2D6 gyenge inhibitora. A venlafaxin nem gyakorol gátló hatást a CYP1A2-re, a CYP2C9-re, illetve a CYP3A4-re.
 
Elimináció
A venlafaxin és metabolitjai elsődlegesen a vesén át ürülnek. A venlafaxin alkalmazott dózisának kb. 87%-a vizeletben 48 órán belül megjelenik; változatlan formában (5%), konjugálatlan ODV (29%), konjugált ODV (26%) vagy más, kisebb jelentőségű inaktív metabolitok formájában (27%). A venlafaxin és az ODV dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazma-clearance értéke 1,3 ± 0,6 l/óra/ttkg, illetve 0,4 ± 0,2 l/óra/ttkg.
 
Különleges betegcsoportok

Életkor és nem
A beteg életkora és neme nem gyakorol jelentős hatást a venlafaxin és az ODV farmakokinetikájára.
 
Gyors/lassú CYP2D6 metabolizálók
A venlafaxin plazmakoncentrációk magasabbak a lassú CYP2D6 metabolizálók esetében, szemben azokkal, akik gyors CYP2D6 metabolizálók. Mivel a venlafaxin és az ODV teljes expozíciója (AUC) hasonló a gyors és a lassú metabolizálók csoportjában, nincs szükség különböző venlafaxin adagolási rendjére a két csoportban.
 
Májkárosodás
Child-Pugh A (enyhe májkárosodásban szenvedő), illetve Child-Pugh B (közepes májkárosodásban szenvedő) stádiumú betegeknél a venlafaxin és az ODV felezési ideje hosszabb volt, mint az egészséges személyeknél. Mind a venlafaxin, mint az ODV orális clearance értéke alacsonyabb volt. Jelentős egyéni különbségeket figyeltek meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd még 4.2 pont).
 
Vesekárosodás
Dializált betegeknél a venlafaxin eliminációs felezési ideje kb. 180%-kal hosszabbodott meg, a clearence pedig kb. 57%-kal csökkent az egészséges egyénekhez viszonyítva, míg az ODV eliminációs féléletideje kb. 142%-kal hosszabbodott meg és a clearance kb. 56%-kal csökkent. Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont).
 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 
A venlafaxinnal patkányokon és egereken végzett vizsgálatok nem tártak fel rákkeltő hatásra utaló bizonyítékot. A venlafaxin széleskörű in vivo és in vitro vizsgálatok során sem mutatkozott mutagénnek.
 
A reproduktív toxicitási állatkísérletekben patkányok esetében alacsonyabb volt az újszülött testtömege, nagyobb számban fordult elő halvaszületés, és nagyobb volt a szoptatás első 5 napjában bekövetkezett újszülöttkori halálozás. Ezen elhullások oka ismeretlen. Ezek a hatások 30 mg/ttkg/nap mellett jelentkeztek, amely a venlafaxin 375 mg-os humán napi dózisának 4-szerese (mg/ttkg szerint számolva). Az a dózis, amely még nem volt toxikus a humán dózis 1,3-szerese volt. Az emberre gyakorolt potenciális veszély nem ismert.
 
A fertilitás csökkenését figyelték meg mind hím, mind nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban, amikor azokat ODV-expozíciónak tették ki. Ez az expozíció a 375 mg/nap emberi napi dózis mintegy 1-2-szerese volt. A vizsgálati eredmény humán jelentősége nem ismert.
 
 

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

6.1 Segédanyagok felsorolása

   

6.2 Inkompatibilitások

 
Nem értelmezhető.
 

6.3 Felhasználhatósági időtartam

 
3 év.
 

6.4 Különleges tárolási előírások

 
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30 ºC-on tárolandó. 
 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

 
Velaxin 37,5 mg tabletta
2 × 14 vagy 4 × 14 db tabletta színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Velaxin 50 mg tabletta
3 × 10 vagy 6 × 10 db tabletta színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Velaxin 75 mg tabletta
2 × 14 vagy 4 × 14 db tabletta színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
 
 

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 
2024. április 28.

 

[1. rész]

Forrás: ogyei.gov.hu