Escigen

Alkalmazási előírás (2. rész)

(lényegre koncentrálva)

[1. rész]

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

 
A mellékhatások a kezelés első 1-2 hetében a leggyakoribbak, a kezelés folytatása mellett rendszerint intenzitásuk és a gyakoriságuk is csökken.
 
A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban az SSRI-k ismert mellékhatásait és az eszcitaloprám placebokontrollos klinikai vizsgálatokban észlelt, illetve spontán, a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatásait szervrendszerek és gyakoriság szerint tüntetjük fel.
 
A feltüntetett gyakoriságok a klinikai vizsgálatokban tapasztalt, nem placebo-korrigált értékek. A gyakoriságokat a következők szerint határozták meg:  

	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek						Thrombocy-topenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anaphylaxi-ás reakció
Endokrin betegségek és tünetek						Nem megfelelő ADH-szekréció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Csökkent étvágy, fokozott étvágy, testtömeg növekedés	Testtömeg-csökkenés			Hyponatraemia, anorexia1
Pszichiátriai kórképek		Szorongás, nyugtalan-ság, kóros álmok Nők és férfiak: csökkent libidó, nők: orgazmus-zavar	Fogcsikorgatás, agitáció, idegesség, pánikroham, zavartság	Agresszió, depersona-lisatio, hallucináció		Mánia, öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás2
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Insomnia, Aluszékony-ság, szédülés, paraesthesia, tremor	Ízérzékelési zavar, alvászavar, ájulás	Szerotonin-szindróma		Dyskinesis, mozgászavar, görcsroham pszichomotoros nyugtalanság/ akathisia1
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Mydriasis, látászavar
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Tachycardia	Bradycardia		EKG-n QT-megnyúlás, kamrai arrhythmia, beleértve a torsade de pointes-ot is
Érbetegségek és tünetek						Orthostaticus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Sinusitis, ásítozás	Epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger	Hasmenés, székrekedés, hányás, szájszárazság	Gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek						Hepatitis, kóros májfunkciós tesztek
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Fokozott verejtékezés	Urticaria, alopecia, bőrkiütés, pruritus			Ecchymosis, angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Arthralgia, myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek						Vizelet retenció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Férfiak: ejakulációs zavar, impotencia	Nők: metrorrhagia, menorrhagia			Galactorrhoe, férfiak: priapismus poszt partum vérzés3
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság, láz	Oedema

¹ Ezeket a mellékhatásokat a SSRI-k terápiás osztályára jelentették.
² Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek az eszcitaloprám- terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
³ Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4, 4.6 pont).
 
QT-intervallum megnyúlása

A forgalomba hozatalt követő időszakban QT-intervallum megnyúlást és kamrai arrhythmiát – azon belül torsade de pointes-ot is – jelentettek elsősorban nők és olyan betegek körében, akiknél hypokalaemia, illetve már a kezelést megelőzően is QT-intervallum megnyúlás vagy más szívbetegség állt fenn (lásd 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 és 5.1 pont).
 
Csoportra jellemző hatások

A főként ötven éves, illetve annál idősebb betegeken végzett epidemiológia vizsgálatok a csonttörés kockázatának növekedését mutatják az SSRI és TCA gyógyszereket kapó betegeknél. A kockázat növekedéshez vezető mechanizmus nem ismert.
 
A kezelés megszakításakor jelentkező megvonási tünetek

Az SSRI/SNRI-kezelés megszakítása (főleg ha a leállítás hirtelen történik) gyakran vezet megvonási tünetek jelentkezéséhez. A leggyakrabban jelentett reakciók: szédülés, érzészavarok (beleértve a paraesthesiát és az áramütésszerű érzéseket is), alvászavarok (beleértve az insomniát és az élénk álmokat), agitáció vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, tremor, zavartság, verejtékezés, fejfájás, hasmenés, palpitatio, emocionális instabilitás, ingerlékenység és látászavarok. Ezek a tünetek általában enyhék vagy mérsékeltek és maguktól megszűnnek, de néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak is lehetnek. Ezért az eszcitaloprám fokozatos elhagyása javasolt, ha az eszcitaloprám-kezelés már nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pontokat).
 

4.9 Túladagolás

 
Toxicitás

Az eszcitaloprám túladagolásra vonatkozóan csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, és az esetek nagy részénél egyéb gyógyszerek együttes túladagolása is előfordult. Az esetek többsége enyhe tünetekkel járt vagy tünetmentes volt. Csak ritkán fordult elő olyan fatális eset, amelynél egyedül eszcitaloprámmal történt túladagolás; a fatális esetek többségénél a túladagolás más gyógyszerrel együtt történt. A 400 és 800 mg közötti eszcitaloprám adag bevétele semmilyen súlyos tünetet nem okozott.
 
Tünetek

Az eszcitaloprám túladagolásakor elsősorban központi idegrendszeri (szédülés, tremor, izgatottság, illetve ritkán szerotonin-szindróma, görcsroham és kóma), gastrointestinalis (hányinger/hányás), cardiovascularis (hypotonia, tachycardia, QT-intervallum megnyúlás és arrhytmia) és a só/vízháztartás egyensúlyzavarára utaló tünetekről (hypokalaemia, hyponatraemia) számoltak be.
 
Kezelés

Nincs specifikus antidotuma. A szabad légutak biztosítása és fenntartása, megfelelő oxigénellátás és a légzési funkciók biztosítása szükséges. Gyomormosás és aktív szén adása megfontolandó. A per os bevételt követően, amilyen hamar csak lehet, gyomormosást kell végezni. Általános tüneti szupportív kezelés mellett a szívműködés és más vitális funkciók ellenőrzése ajánlott.
 
Túladagoláskor ajánlott az EKG ellenőrzése olyan betegek esetében, akik pangásos szívelégtelenségben / bradyarrhythmiában szenvednek, egyidejűleg egyéb, a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket szednek vagy megváltozott a metabolizmusuk (pl.: májkárosodás esetén).
 
 

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

 

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

 
Farmakoterápiás csoport: antidepresszánsok, szelektív szerotonin visszavétel-gátlók.
ATC kód: N06AB10
 
Hatásmechanizmus

Az eszcitaloprám szelektíven gátolja a szerotonin (5-HT) visszavételét, és nagy affinitással kötődik az elsődleges kötőhelyhez. A szerotonin-transzporter allosztérikus kötőhelyéhez is kötődik, amelyen kötődési affinitása 1000-szer kisebb.
 
Az eszcitaloprámnak egyáltalán nincs vagy csak nagyon kicsi az affinitása más receptorokhoz, beleértve az 5-HT1A-, 5-HT2-, D1- és D2- receptorokat, az alfa-1,-alfa-2-, béta-adrenerg receptorokat, a H1-, a muszkarin típusú kolinerg, benzodiazepin- és opiát-receptorokat.
 
A szerotonin-visszavétel-gátlás az egyetlen valószínűsíthető hatásmechanizmus, amellyel az eszcitaloprám farmakológiai és klinikai hatása magyarázható.
 
Farmakodinámiás hatások

Egy egészséges egyéneken végzett, kettős vak, placebokontrollos EKG-vizsgálatban a QTcF (Fridericia szerint korrigált QT) kiindulási értékhez viszonyított változása a napi 10 mg-os dózis esetén 4,3 msec-nak (90%-os CI: 2,2-6,4), míg a napi 30 mg-os terápiás dózist meghaladó dózis esetén 10,7 msec-nak (90%-os CI: 8,6-12,8) adódott (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 4.9 pont).
 
Klinikai hatásosság

Major depressziós epizódok
Négy rövidtávú (8 hetes) kettős vak, placebokontrollos vizsgálat közül háromban hatékonynak találták az eszcitaloprámot a major depressziós epizódok akut kezelésében. Egy hosszú távú, relapszus-prevenciós vizsgálatban a kezdeti 8 hetes, nyílt kezelési szakaszban napi 10 vagy 20 mg eszcitaloprámra reagáló, 274 beteget soroltak be véletlenszerűen a 36 hetes, az addig alkalmazottal megegyező adagú eszcitaloprám, vagy placebocsoportba. Ebben a vizsgálatban a meghosszabbított 36 hetes vizsgálati szakaszban továbbra is eszcitaloprámmal kezelt betegek csoportjában szignifikánsan hosszabb idő telt el a visszaesésig, mint a placebocsoportban.
 
Szociális szorongásos zavar
Az eszcitaloprám három rövidtávú (12 hetes) vizsgálatban és a reszponderek 6 hónapos relapszus-prevenciós vizsgálatában egyaránt hatásos volt a szociális szorongásos zavar kezelésében. Egy 24 hetes dózis-meghatározó vizsgálatban igazolták az 5, 10 és 20 mg eszcitaloprám hatásosságát.
 
Generalizált szorongás
Az eszcitaloprám napi 10 és 20 mg-os adagban négy placebokontrollos vizsgálat mindegyikében hatásos volt. Három hasonlóan tervezett, összesen 421 eszcitaloprámmal, illetve 419 placebóval kezelt betegre kiterjedő vizsgálat egyesített adatai szerint a reszponder arány 47,5%, illetve 28,9%, a remissziós arány pedig 37,1%, illetve 20,8% volt a két csoportban. Az első héttől kezdve tartós hatást tapasztaltak. A 20 mg/nap eszcitaloprám hosszú távú hatékonyságát igazolták egy 24-76 hetes, randomizált, a fenntartó terápia hatékonyságára irányuló vizsgálatban, 373 olyan beteg esetében, akik a kezdeti 12 hetes nyílt kezelésre reagáltak.
 
Obszesszív-kompulzív zavar
Egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban a napi 20 mg eszcitaloprám 12 hét kezelést követően különült el a placebótól az Y-BOCS skála összpontszáma alapján. 24 hét kezelés után mind a 10 mg/nap, mind a 20 mg/nap eszcitaloprám felülmúlta a placebót. A relapszus prevenciós hatást a 10 és 20 mg-os napi eszcitaloprám dózisok esetében olyan betegeknél igazolták, akik reagáltak az eszcitaloprámra egy 16-hetes nyílt periódusban, majd egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos periódusban vettek részt.
 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

 
Felszívódás

A felszívódás csaknem teljes, és független a táplálékfelvételtől. [A maximális koncentráció (átlagos tmax) eléréséhez szükséges idő átlagosan 4 óra többszöri dózis után.] A racém citaloprámhoz hasonlóan az eszcitaloprám várható abszolút biohasznosulása is kb. 80%.
 
Eloszlás

A látszólagos megoszlási térfogat (Vd,béta/F) per os bevételt követően megközelítőleg 12-26 l/ttkg. Az eszcitaloprám és fontosabb metabolitjainak plazmafehérjékhez való kötődése kevesebb, mint 80%.
 
Biotranszformáció

Az eszcitaloprám a májban demetilált és didemetilált metabolitokra bomlik. Ezek mindegyike farmakológiailag aktív. A másik lehetőség, hogy a nitrogén oxidálódik, és nitrogén-oxid metabolit képződik. Mind az anyavegyület, mind a metabolitok részben glükuronidok formájában ürülnek ki. Ismételt adagolást követően a demetil-, illetve didemetil-metabolitok átlagos koncentrációja általában az eszcitaloprám koncentráció 28-31%-a, illetve kevesebb, mint 5%-a. Az eszcitaloprám demetilált metabolittá történő biotranszformációját elsődlegesen a CYP2C19 végzi. A CYP3A4 és CYP2D6 enzimek közreműködése is lehetséges.
 
Elimináció

Az eliminációs felezési idő (t1/2 béta) többszörös dózis után körülbelül 30 óra, az orális plazma clearance (Cloral) körülbelül 0,6 l/perc. A főbb metabolitok felezési ideje jelentősen hosszabb. Az eszcitaloprám és főbb metabolitjainak eliminációja feltehetően hepaticus (metabolikus) és renalis úton történik, az adag jelentős része metabolitként a vizelettel ürül.
 
Linearitás

A farmakokinetika lineáris. A dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmaszintek mintegy 1 hét alatt alakulnak ki. Az átlagosan 50 nanomol/l (20-tól 125 nanomol/l-ig terjedő) steady state plazmakoncentráció napi 10 mg dózissal érhető el.
 
Idősek (65 év felett)
Az eszcitaloprám eliminációja idős betegekben lassabb lehet, mint fiatalokban. Az idősebb betegeknél a szisztémás expozíció (AUC) kb. 50%-kal nagyobb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél (lásd 4.2 pont).
 
Csökkent májfunkció
Az enyhe és középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél az eszcitaloprám felezési ideje kb. kétszer olyan hosszú, az expozíció pedig kb. 60%-kal nagyobb volt, mint a normális májműködésűek esetében (lásd 4.2 pont).
 
Csökkent vesefunkció
Csökkent vesefunkciójú betegeknél (kreatinin clearance: 10-53 ml/perc) a racém citaloprám felezési ideje hosszabb és az expozíció enyhén megnő. A metabolitok plazmakoncentrációját nem vizsgálták, de szintjük emelkedése előfordulhat (lásd 4.2 pont).
 
Polimorfizmus
Megfigyelték, hogy a CYP2C19 enzimen lassú metabolizálóknál az eszcitaloprám plazmakoncentrációja kétszer olyan magas, mint a gyors metabolizálóknál. Nem észleltek jelentős változást az expozícióban a CYP2D6 enzimen lassú metabolizálóknál (lásd 4.2 pont).
 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 
Az eszcitaloprámmal azért nem végezték el a konvencionális preklinikai vizsgálatok mindegyikét, mert a citaloprámmal (racém keverékkel) és az eszcitaloprámmal (S-citaloprám) patkányokon végzett toxikokinetikai és toxikológiai vizsgálatok hasonló profilt mutattak. Így, a citaloprámra vonatkozó minden információ vonatkoztatható az eszcitaloprámra.
 
Patkányokon végzett összehasonlító toxikológiai vizsgálatokban néhány hetes kezelést követően az általános toxicitást okozó adagokban alkalmazott eszcitaloprám és citaloprám cardiotoxicitást, így pl. pangásos szívelégtelenséget okozott. A cardiotoxicitás inkább a plazma csúcskoncentrációkkal mutatott összefüggést, mintsem a szisztémás expozícióval (AUC). A toxicus hatást nem okozó szint mellett mért plazma csúcskoncentrációk 8-szoros mértékben meghaladták a klinikai használat során mért értékeket, míg az eszcitaloprám AUC-értéke csak 3-4-szerese volt a normál klinikai használat során elért expozíciónak. A citaloprám S-enantiomerének AUC értékei a normál klinikai használat során mért értékek 6-7-szeresei voltak. Ezek az eredmények valószínűleg a biogén aminokra gyakorolt túlzott hatásra, vagyis az elsődleges farmakológiai hatásokhoz képest másodlagos hatásokra vezethetők vissza, amelyek haemodinamikai változásokat (a koszorúerek vérátáramlásának csökkenését) és ischaemiát okoznak. A patkányokban észlelt cardiotoxicitás pontos mechanizmusa azonban nem tisztázott. A citaloprámmal és eszcitaloprámmal szerzett klinikai tapasztalatok és az eszcitaloprám klinikai vizsgálataiból származó adatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a megfigyeléseknek bármiféle klinikai vonatkozása lenne.
 
Patkányoknál hosszú távú eszcitaloprám és citaloprám kezelés után egyes szövetekben – pl. tüdő, mellékherék és máj – a foszfolipid-tartalom megemelkedését észlelték. A mellékherékben és a májban megfigyelt hatásokat az emberekéhez hasonló expozíció mellett észlelték. A hatás visszafordítható a kezelés leállításával. A foszfolipidek kumulálódását (phospholipidosis) figyelték meg állatokban számos kationos amfifil gyógyszernél. Nem ismert, hogy ennek a jelenségnek van-e bármilyen jelentősége az emberre nézve.
 
A fejlődéstoxicitási vizsgálatok során embriotoxikus hatásokat (csökkent magzati súly és a csontosodás reverzibilis késése) figyeltek meg olyan AUC esetén, ami meghaladja a klinikai alkalmazás során elért expozíciót. A citaloprám teratogén hatásával szemben a fejlődési rendellenességek fokozott gyakoriságát nem figyelték meg. Egy pre- és postnatalis vizsgálatban a normál klinikai használat során elértnél magasabb AUC mellett csökkent túlélést tapasztaltak a szoptatási időszakban. Nem ismert, hogy ennek milyen jelentősége van az ember esetében.
 
Állatkísérletes adatok azt mutatják, hogy a citalopram a termékenységi index, a terhességi index, a beépülések és a rendellenes spermiumok számának csökkenését indukálja a human expozíciót jóval meghaladó expozíciók esetén. Az escitalopramra erre vonatkozó állatkísérletes adat nem áll rendelkezésre.
 
 

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

6.1 Segédanyagok felsorolása

 
Tablettamag  
Filmbevonat  

6.2 Inkompatibilitások

 
Nem értelmezhető.
 

6.3 Felhasználhatósági időtartam

 
3 év
 

6.4 Különleges tárolási előírások

 
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Buborékcsomagolás: Az eredeti csomagolásban tárolandó.

Polipropilén tartály
A tartályt tartsa jól lezárva!
 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

   
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
 
 

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 
2022. október 17.

 

[1. rész]

Forrás: ogyei.gov.hu