Anafranil

Alkalmazási előírás (2. rész)

(lényegre koncentrálva)

[1. rész]

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

 
A biztonságossági profil összefoglalása

A nemkívánatos hatások általában enyhék és átmenetiek, a kezelés folytatásakor vagy az adag csökkentésekor elmúlnak. A mellékhatások előfordulása és súlyossága nem minden esetben arányos a gyógyszer plazmaszintjével, illetve adagjával. Bizonyos mellékhatásokat gyakran nehéz a depresszió tüneteitől megkülönböztetni, mint fáradtság, alvási zavarok, izgatottság, szorongás, székrekedés és szájszárazság.
 
Amennyiben súlyos neurológiai vagy pszichiátriai tünetek jelentkeznek, az Anafranil adását abba kell hagyni.
 
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, az alábbi besorolást használva:
Az alább felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak.
 
1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása
 
Immunrendszeri betegségek és tünetek  
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek  
Pszichiátriai kórképek
*Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a klomipramin­terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
 
Idegrendszeri betegségek és tünetek  
Szembetegségek és szemészeti tünetek  
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei  
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek  
Érbetegségek és tünetek  
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek  
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók  
Májbetegségek illetve tünetek  
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei  
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei  
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vese- és húgyúti betegségek és tünetek  
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek  
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei  
Endokrin, anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek  
Vérképzőszervi betegségek és tünetek
További, a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások

A forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján az alábbi, gyógyszer okozta mellékhatásokat azonosították az Anafranil per os vagy im./iv. adagolási formáival kapcsolatosan. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból, önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni
 
Idegrendszeri betegségek és tünetek  
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei  
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek  
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei  
Megvonási tünetek
A kezelés megszakításakor, vagy az adag hirtelen csökkentésekor gyakran fordul elő hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, álmatlanság, fejfájás, idegesség és szorongás (lásd 4.4 pont).
 
Csonttörések
Javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI‑ket és TCA‑kat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert.
 
Idősek
Az időskorú betegek különösen érzékenyek az antikolinerg, a neurológiai, pszichiátriai vagy cardiovascularis hatásokra. Metabolizáló és gyógyszer elimináló képességük csökkent lehet, ami a terápiás dózisok melletti plazmakoncentrációk emelkedésének kockázatához vezet.
 

4.9 Túladagolás

 
Az Anafranil túladagolás tünetei hasonlóak a többi triciklusos antidepresszáns esetében leírtakhoz. A fő tünetek a szívrendellenességek és neurológiai zavarok. Gyermekek esetében bármely lenyelt mennyiséget súlyos, potenciálisan fatális esetnek kell tekinteni.
 
A retard Anafranil tabletta túladagolásával összefüggésben különböző súlyosságú, köztük végzetes kimenetelű pharmacobezoar ritka eseteit jelentették. A pharmacobezoar adhat röntgenárnyékot, elősegítve a radiológiai (röntgenvizsgálat, CT‑vizsgálat) kimutatást, de annak hiánya nem zárja ki a diagnózist. A pharmacobezoar képződés a klomipramin lassú, de folyamatos felszabadulását okozhatja, ami órákkal a gyógyszer bevételét követően túladagolási szövődményekhez, köztük halálhoz is vezethet, és melyek kezdeti kezelése a gyomormosás és az orvosi szén adása. Mivel a gyomormosás hatástalan lehet, és tovább emelheti a szisztémás gyógyszerszintet, az adott betegeknél mérlegelni kell a pharmacobezoar endoszkópos vagy műtéti úton történő, mechanikus eltávolítását. Mivel ezek az esetek ritkák, az optimális kezelésre vonatkozóan – melynek figyelembe kell vennie a pharmacobezoar méretét és lokalizációját, a beteg tüneteit és állapotát, valamint a gyógyszerszintet – nincs elegendő klinikai adat.
 
A túladagolás tünetei

Általában a bevétel után 4 órán belül jelentkeznek, de 24 óra múlva válnak a legsúlyosabbá. A késleltetett felszívódás (antikolinerg hatás), hosszú felezési idő és az enterohepatikus recirkuláció miatt a betegek 4‑6 napig veszélyben vannak. Az alábbi jelek és tünetek megjelenésére lehet számítani:
 
Központi idegrendszeri tünetek  
Szív-, és érrendszeri tünetek  
A túladagolás kezelése

Specifikus antidotuma nincs. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás gyanúja esetén, főleg gyermekek esetében a beteget kórházba kell szállítani és legalább 72 órán keresztül szoros megfigyelés alatt kell tartani. Gyomormosást kell alkalmazni, ill. az eszméletén lévő beteget, amilyen hamar csak lehet, meg kell hánytatni. Eszméletlen beteg esetében a légutakat a gyomorszonda bevezetése előtt mandzsettás endotrachealis tubussal biztosítani kell, hánytatás nem alkalmazható. A gyomor kiürítése még 12 vagy több órával a túladagolás után is javasolt, mert a gyógyszer antikolinerg hatása a gyomorürülést késleltetheti. Aktív szénnel a gyógyszer felszívódásának mértéke csökkenthető.

Fizosztigmin nem alkalmazható, mert súlyos bradycardiát, asystoliát és görcsöket okozhat. A klomipramin alacsony plazmaszintje miatt a hemodialízis vagy peritonealis dialízis hatástalan.
 
 

5. FARMAKOLOGIAI TULAJDONSÁGOK 

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

 
Farmakoterápiás csoport: psychoanalepticumok, nem szelektív monoamin visszavétel-gátlók
ATC: N06A A04
 
Hatásmechanizmus

Az Anafranil terápiás hatása feltevések szerint a szinaptikus résbe áramlott noradrenalin (NA) és szerotonin (5‑HT) újrafelvételének gátlásán alapul, amelyek közül az 5‑HT visszavétel gátlás a fontosabb. Az Anafranil ezen kívül széles farmakológiai spektrumban fejt ki hatást, ami magában foglalja az alfa-1 adrenolitikus, antikolinerg, antihisztamin és antiszerotoninerg (5‑HT‑receptorgátló) hatást is.
 
Farmakodinámiás hatások

Az Anafranil a depressziós szindróma egészére hat, beleértve az alapvető, típusos tüneteket, mint a pszichomotoros lelassulás, a depressziós hangulat és a szorongás. Klinikai hatása rendszerint 2‑3 heti kezelés után jelentkezik.

Specifikus, antidepresszáns hatásától megkülönböztethető hatást fejt ki a kényszeres zavarokkal szemben.
Szomatikus okból létrejövő vagy anélküli krónikus fájdalmak esetén az Anafranil elsősorban a szerotonin és a noradrenalin neurotranszmisszió fokozása útján fejti ki a hatását.
 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

 
Felszívódás

Szájon át történő beadást követően a klomipramin a gastrointestinalis traktusból teljes mértékben felszívódik. Az intakt klomipramin szisztémás biohasznosulását kb. 50%‑ra csökkenti a májban zajló first-pass metabolizmus az aktív metabolit N‑demetil‑klomipraminná.
 
A 25 mg‑os bevont tabletta és a 75 mg‑os SR retard tabletta egyszeri dózisa után a klomipramin átlagos maximális plazma koncentrációja (Cmax) 63,37±12,71 ng/ml (tmax 4,83±0,39 óra), illetve 32,55±8,10 ng/ml (tmax 9,00±1,81 óra) volt. Napi 75 mg (25 mg-os bevont tabletta naponta háromszor vagy 75 mg‑os SR retard tabletta naponta egyszer) bevétele 20‑175 nanogramm/ml steady-state plazmaszintet biztosít.
 
Az aktív metabolit N‑demetil‑klomipramin steady-state plazmakoncentrációja hasonló jellemzőket mutat. Mindazonáltal napi 75 mg Anafranil adag mellett a metabolit szintek 40‑85%‑kal nagyobbak, mint a klomipramin esetében.
 
Eloszlás

Plazamafehérjékhez kötődése 97,6%. A szervezetben a klomipramin széles körben megoszlik, látszólagos eloszlási térfogata kb. 12–17 l/ttkg. Koncentrációja a liquor cerebrospinalisban a plazma-koncentráció kb. 2%-a. A klomipramin az anyatejbe a plazmáéhoz hasonló koncentrációban jut át, és átjut a placentán.
 
Biotranszformáció

A klomipramin metabolizmusának fő útja a demetilezés, az aktív metabolit N‑demetil‑klomipraminná alakul. Az N‑demetil‑klomipramin formálásában több citokróm P450 enzim vesz részt, főleg a CYP3A4, CYP2C19 és CYP1A2. A klomipramin és az N‑demetil‑klomipramin hidroxileződik, és 8‑hidroxi‑klomipramin, illetve 8‑hidroxi‑N‑demetil‑klomipramin keletkezik. A klomipramin a 2‑es pozícióban is hidroxileződik, az N‑demetil‑klomipramin pedig tovább demetilálódhat di‑demetil‑klomipraminná. A 2‑, és 8‑hidroxi metabolitok elsősorban glukuronidként választódnak ki a vizeletben. Az aktív komponensek, a klomipramin és N—demetil‑klomipramin 2‑, és 8‑hidroxi-klomipraminná hidroxilezéssel végbemenő eliminációját a CYP2D6 katalizálja.
 
Elimináció

A klomipramin átlagos plazma felezési ideje 21 óra (12‑36 óra), míg az N‑demetil‑klomipramin metabolité 36 óra.
A klomipramin egyszeri adagjának mintegy a kétharmada választódik ki vízben oldódó konjugátumként a vizeletben, kb. egyharmada pedig a székletben. A vizeletben kiválasztódó változatlan klomipramin mennyisége az alkalmazott adag kb. 2%‑ának, az N‑demetil‑klomipraminé pedig a 0,5%‑ának felel meg.
 
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A táplálék hatása
A tápláléknak nincs jelentős hatása a klomipramin farmakokinetikai tulajdonságaira. Az Anafranil étkezéssel együtt történő adásakor a felszívódás elkezdődésének kisfokú késése figyelhető meg.
 
Dózis arányosság
A gyógyszer a 25–150 mg‑os dózistartományban a dózissal arányos farmakokinetikát követ.
 
Az életkor hatása
Idős betegeknél a klomipramin clearance‑e a fiatalabb felnőtt betegekéhez viszonyítva relatíve alacsony. Arról számoltak be, hogy a terápiás dinamikus egyensúlyi állapotot alacsonyabb dózisok mellett el lehet érni, mint középkorú betegeknél. A klomipramint idős betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
 
Vesekárosodás
Nincsenek a gyógyszer farmakokinetikájára vonatkozó specifikus jelentések beszűkült veseműködésű betegeknél. Bár a gyógyszer inaktív metabolitok formájában választódik ki a vizeletbe és a székletbe, az inaktív metabolitok felhalmozódása az anyavegyület és aktív metabolitjai következményes akkumulációját eredményezheti. Közepesen súlyos és súlyos mértékben beszűkült veseműködés esetén a kezelés alatt a beteg monitorozása javasolt.
 
Májkárosodás
A klomipramin a CYP2D6, a CYP3A4, a CYP2C19 és a CYP1A2 által, nagymértékben a májban metabolizálódik, és a beszűkült májműködés hatással lehet a farmakokinetikai tulajdonságaira. A klomipramint a beszűkült májműködésű betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
 
Etnikai szenzitivitás
Bár az etnikai szenzitivitásnak és a rassznak a klomipramin farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását széles körűen nem vizsgálták, a klomipramin és aktív metabolitja metabolizmusát genetikai tényezők szabályozzák, amelyek a gyógyszer és aktív metabolitja gyenge és extenzív metabolizmusához vezetnek. Lehet, hogy a klomipramin fehér populációban észlelt metabolizmusa nem extrapolálható az ázsiaiakra, főként nem a japánokra és a kínaiakra, mert a két etnikai csoport között a klomipramin metabolizmusában kifejezett különbségek észlelhetők.
 
Retard formula
Az Anafranil retard formulájában lévő, lassú hatóanyag leadású klomipramin a terápiás plazmakoncentráció 24 órán át tartó biztosításával egy egyenletesebb farmakokinetikai profilt biztosít. Az átlagos maximális plazmakoncentrációk az adagolást követően kb. 9 órán belül kialakulnak. A 75 mg klomipramin retard formulában történő adását követően észlelt Cmax fele annak a maximális koncentrációnak, ami a 25 mg‑os tabletta napi háromszori adása után érhető el. Mindazonáltal az össz‑expozíció változatlan marad. A retard formula többszöri adását követően a dinamikus egyensúlyi állapot mellett elért Cmax‑ és a Cmin‑szintek a terápiás tartományon belül vannak. A retard tabletta bioekvivalens a bevont tablettával.
 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 
Ismételt dózistoxicitás

A klomipramin‑hidroklorid mellett, a javasolt maximális humán dózis ≥10‑szeresét meghaladó dózisoknál a triciklikus vegyületekkel gyakorta együtt járó phospholipidosist és testiculáris elváltozásokat figyeltek meg.
 
Reproduktív toxicitás

Patkányoknál legfeljebb 24 mg/ttkg‑os per os adagokig nem észleltek a reprodukciós teljesítményre, köztük a hím és a nőstény fertilitásra gyakorolt mellékhatásokat.

Egereknél 100 mg/ttkg‑os, patkányoknál 50 mg/ttkg‑os és nyulaknál 60 mg/ttkg‑os dózisokig nem mutattak ki teratogén hatásokat.
 
Mutagenitás

Különböző in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatokat végeztek, és a klomipramin‑hidroklorid semmilyen mutagén aktivitását nem észlelték.
 
Karcinogenitás

Egereknél és patkányoknál 104 hetes klomipramin‑hidroklorid‑kezelés után nem volt karcinogenitásra utaló bizonyíték.
 
 

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

 
10 mg bevont tabletta

Tablettamag:
Bevonat:  
25 mg bevont tabletta

Tablettamag:
Bevonat:  
SR 75 mg retard tabletta

Tablettamag:
Bevonat:  

6.2 Inkompatibilitások

 
Nem ismertek.
 

6.3 Felhasználhatósági időtartam

 
5 év
 

6.4 Különleges tárolási előírások

 
Anafranil 10 mg bevont tabletta
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Anafranil 25 mg bevont tabletta
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Anafranil SR 75 mg retard tabletta
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

 
Anafranil 10 mg bevont tabletta
30 db bevont tabletta színtelen, átlátszó PVC/PE/PVDC//AL buborékcsomagolásban és dobozban.
 
Anafranil 25 mg bevont tabletta
30 db bevont tabletta színtelen, átlátszó PVC/PE/PVDC//AL buborékcsomagolásban és dobozban.
 
Anafranil SR 75 mg retard tabletta
20 db filmbevonatú tabletta színtelen, átlátszó PVC/ALU buborékcsomagolásban és dobozban.
 

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

 
Az Anafranil SR 75 mg retard tabletta osztható, ami lehetővé teszi a személyre szabott dozírozást. A tabletta nem rágható szét.
 
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
 
Megjegyzés X (egy kereszt)
Osztályozás: II. csoport
Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
 
 

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 

2023. szeptember 30.

 

[1. rész]

Forrás: ogyei.gov.hu