Duloxetin Sandoz

Alkalmazási előírás (3. rész)

(lényegre koncentrálva)

[1. rész]

[2. rész]

 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

 
A duloxetinnek csak az egyik enantiomerjét alkalmazzák. A duloxetin nagymértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) révén, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzási szokások és az egyén CYP2D6 metabolizáló státusza következtében.
 
Felszívódás

A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80% (átlag 50%). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, és kismértékben (körülbelül 11%) csökkenti a felszívódás mértékét. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége.
 
Eloszlás

A duloxetin körülbelül 96%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja.
 
Biotranszformáció

A duloxetin nagymértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A P450 2D6 és az 1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a 4-hidroxiduloxetin glükuronid-konjugátuma, és az 5-hidroxi,6-metoxiduloxetin szulfát-konjugátuma kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjait farmakológiailag inaktívnak tekintik. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben.
 
Elimináció

A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (átlagosan 36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra).
 
Különleges betegcsoportok

Nem:
A férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (nőknél a látszólagos plazma clearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance tartomány átfedése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nem indokolják a nőbetegek részére alacsonyabb adagok adását.
 
Életkor:
Az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
 
Vesekárosodás:
A dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cmax értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban korlátozottan állnak rendelkezésre a duloxetin farmakokinetikai adatai.
 
Májkárosodás:
A közepesen súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearance‑e 79%-kal volt kisebb, a látszólagos terminális felezési idő 2,3-szer volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját.
 
Szoptató anyák:
6 szoptató nőnél (legalább 12 héttel a szülést követően) vizsgálták a duloxetin eloszlását. A duloxetin megtalálható az anyatejben, ahol steady-state koncentrációi a vérben mért értékeknek megközelítőleg egynegyedét teszik ki. Az anyatejben lévő duloxetin mennyisége kb. 7 μg/nap, napi kétszer 40 mg adagolás mellett. A szoptatás nem befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját.
 
Gyermekek és serdülők: 
A naponta egyszer, per os 20-120 mg adagolásban alkalmazott duloxetin farmakokinetikáját 7 és betöltött 18. életév közötti, major depresszív zavarban szenvedő gyermekeknél populáció-modellező analízisek segítségével jellemezték 3 vizsgálatból származó adatok alapján. A modell által gyermekeknél előrejelzett duloxetin dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) plazmakoncentráció legtöbbször a felnőtt betegeknél megfigyelt koncentráció-tartományon belül volt.
 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 
A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt karcinogén. A patkányokban végzett karcinogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb histopathológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/ttkg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. Az egéren szerzett fenti adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint (45 mg/ttkg/nap) kapó nőstény patkányoknál a számítások szerint legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testtömeg, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében.
 
Juvenilis patkányokon végzett vizsgálatok átmeneti neurobehaviorális hatásokat, valamint jelentősen csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást, májenzim indukciót és hepatocellularis vakuolizációt mutattak ki 45 mg/ttkg/nap adagnál. A duloxetin általános toxicitási profilja juvenilis patkányoknál hasonló volt ahhoz, amit felnőtt patkányokon tapasztaltak. A mellékhatást nem okozó dózisszintet 20 mg/ttkg/nap értékben állapították meg.
 
 

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

6.1 Segédanyagok felsorolása

 
Kapszula tartalma  
Kapszulahéj  
Ezen kívül a 60 mg-os kapszulában:  
Jelölőfesték  

6.2 Inkompatibilitások

 
Nem értelmezhető.
 

6.3 Felhasználhatósági időtartam

 
2 év
 
Az első felbontás után

Tartály:
30 napon belül felhasználandó.
 

6.4 Különleges tárolási előírások

 
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

 
A gyomornedv-ellenálló kemény kapszulák PVC/PE/PCTFE//Al vagy PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásba vagy gyermekbiztos, PP csavaros kupakkal lezárt HDPE tartályba és dobozba vannak csomagolva.
 
Kiszerelések

Buborékcsomagolás:
7, 14, 28, 30, 50, 56, 84 vagy 98 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

Tartály:
30 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
 
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
 
 

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 
2024. április 16.
 
 

[1. rész]

[2. rész]

Forrás: ogyei.gov.hu