Elontril

Alkalmazási előírás (2. rész)

(lényegre koncentrálva)

[1. rész]

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

 
A mellékhatások az alábbiakban gyakoriság szerint és szervrendszerenként csoportosítva kerülnek felsorolásra.
 
A mellékhatások a következő egyezményes osztályozás szerint vannak csoportosítva:  

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Anaemia, leukopenia és thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek*	Gyakori	Túlérzékenységi reakciók, mint például urticaria
	Nagyon ritka	Súlyosabb túlérzékenységi reakciók, mint angio-oedema, nehézlégzés/bronchospasmus és anafilaxiás sokk Arthralgia, myalgia és láz ugyancsak előfordult bőrkiütéssel és a késői túlérzékenységre utaló egyéb tünetekkel együtt. Ezek a tünetek hasonlíthatnak a szérumbetegséghez.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Anorexia
	Nem gyakori	Testtömegcsökkenés
	Nagyon ritka	Vércukor zavarok
	Nem ismert	Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Álmatlanság (lásd 4.2 pont)
	Gyakori	Izgatottság, szorongás
	Nem gyakori	Depresszió (lásd 4.4 pont), zavartság
	Nagyon ritka	Agresszivitás, ellenséges viselkedés, ingerlékenység, nyugtalanság, hallucinációk, abnormális álmok, deperszonalizáció, érzékcsalódások, paranoid gondolatok
	Nem ismert	Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás***, pszichózis, dysphemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
	Gyakori	Remegés, szédülés, ízérzési zavarok
	Nem gyakori	Koncentrálási zavarok
	Ritka	Epilepsziás görcsrohamok (lásd alább)**
	Nagyon ritka	Dystonia, ataxia, parkinsonismus, inkoordináció, a memória romlása, paraesthesia, syncope
	Nem ismert	Szerotonin-szindróma****
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Látászavarok
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	Fülzúgás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Tachycardia
	Nagyon ritka	Palpitáció
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Vérnyomás-emelkedés (esetenként súlyos), kipirulás
	Nagyon ritka	Vazodilatáció, orthostaticus hypotensio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Szájszárazság, gyomor- és bélpanaszok; köztük hányinger és hányás
	Gyakori	Hasi fájdalom, székrekedés
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Nagyon ritka	A májenzimértékek emelkedése, sárgaság, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei*	Gyakori	Bőrkiütés, viszketés, izzadás
	Nagyon ritka	Erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, a psoriasis exacerbatiója
	Nem ismert	Szisztémás lupus erythematosus szindróma súlyosbodása, lupus erythematosus bőrtünetei, akut generalizált exanthemás pustulosis
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon ritka	Izomrángás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon ritka	Gyakori vizeletürítés és/vagy vizeletretenció, vizelet inkontinencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Láz, mellkasi fájdalom, asthenia

*A túlérzékenység bőrreakciók formájában manifesztálódhat. Lásd „Immunrendszeri betegségek és tünetek” és „A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei”.
 
**A görcsrohamok előfordulása kb. 0,1% (1/1000). A leggyakoribb görcsroham típus a generalizált tónusos-klónusos roham. Ez a fajta görcsroham némely esetben roham utáni zavartságot vagy memóriaromlást idézhet elő (lásd 4.4 pont).
 
*** Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a bupropion‑terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
 
**** A szerotonin-szindróma a bupropion és szerotonerg gyógyszerek – mint amilyenek a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI‑k) vagy szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) – közötti gyógyszerkölcsönhatás következményeként léphet fel (lásd 4.4 pont).
 

4.9 Túladagolás

 
Leírták a legnagyobb terápiás adag 10‑szeresét meghaladó dózisok akut bevitelét. A mellékhatásként jelentett eseményeken túl a túladagolás tünetei között előfordult: álmosság, tudatvesztés és/vagy elektrokardiogram (EKG) elváltozások, mint vezetési zavarok (beleértve a QRS megnyúlását), aritmiák és tachycardia. A QTc megnyúlása is előfordult, de ez általában a QRS megnyúlásával és a szívritmus gyorsulásával együtt jelentkezett. Bár a legtöbb beteg állapota következmények nélkül rendeződött, ritkán előfordultak halálesetek a bupropionnal kapcsolatban, a gyógyszer nagymértékű túladagolása esetén. Szerotonin-szindrómát is jelentettek.
 
Kezelés

Túladagolás esetén kórházi ellátás ajánlott. EKG és a vitális funkciók monitorozása szükséges. Biztosítani kell a szabad légutakat, az oxigenizációt és a ventillációt. Orvosi szén adása ajánlott. A bupropion speciális antidotuma nem ismert. További intézkedésekre lehet szükség klinikai állapotnak megfelelően.
 
 

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

 

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

 
Farmakoterápiás csoport: Antidepresszánsok, ATC: N06 AX12
 
Hatásmechanizmus
 
A bupropion a katekolaminok (noradrenalin és dopamin) neuronális újrafelvételének szelektív gátlószere, és minimális hatással rendelkezik az indolaminok (szerotonin) újrafelvételére és egyáltalán nem gátolja a monoaminoxidáz egyik formáját sem.
 
A bupropion antidepresszáns hatásának mechanizmusa sem ismert. Azonban feltételezhető, hogy ezt a hatást noradrenerg és/vagy dopaminerg mechanizmusok közvetítik.
 
Klinikai hatásosság
 
A bupropion antidepresszív hatását egy összesen 1155 Elontril-lal, illetve 1868 Wellbutrin SR-rel kezelt, MDD-ben szenvedő beteget felölelő klinikai program során tanulmányozták. A vizsgálatok közül hétben az Elontril hatékonyságát tanulmányozták: hármat Európában végeztek el, 300 mg/nap dózisig emelt dózissal, további négyet pedig az USA-ban, ahol a flexibilis dózistartomány egészen 450 mg/nap dózisig terjedt. További kilenc MDD-ben Wellbutrin SR-rel végzett vizsgálat adatait is hasznosíthatónak értékelték, tekintettel az Elontril (naponta egyszer szedve) és Wellbutrin SR a (naponta kétszer szedve) bioegyenértékűségére.
 
Az Elontril statisztikailag hatékonyabbnak bizonyult a placebónál az MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) összpontszám-javulás alapján, két teljesen azonos, a 150‑300 mg dózistartományt használó vizsgálat közül az egyikben. A klinikai válasz-, és remissziós arányok ugyancsak statisztikailag szignifikáns mértékben magasabbak voltak a teljesen azonos esetében a placebóval szemben. Egy harmadik, idős betegeken elvégzett vizsgálatban nem sikerült a placebónál statisztikailag jobb hatásfokot elérni a primer paraméter, a MADRS (LOCF végpont) alapvonaltól való átlagos eltérése vonatkozásában, habár statisztikailag szignifikáns hatások voltak tapasztalhatók a másodlagos (Observed Case – megfigyelt eset) analízis során.
 
A primer végpontra vonatkoztatva szignifikáns előnyöket mutattak ki az Elontril‑lal (300‑450 mg) az USA-ban végzett négy vizsgálat közül kettőben; a hatékonyság mind a 4 vizsgálatban egyértelműen alátámasztható volt a másodlagos végpont eredményekkel. A két pozitív eredményű vizsgálat közül az egyik placebokontrollos vizsgálat volt MDD-ben szenvedő, alacsony élvezeti, érdeklődési, és energia-szintet mutató betegekkel, míg a másik MDD-ben szenvedők aktív kontrollos vizsgálata volt.
 
Egy relapszus megelőzést elemző vizsgálatban azokat a betegeket, akik egy 8 hetes akut, nyílt vizsgálatban az Elontril-kezelésre (300 mg/nap) reagáltak, random módon két csoportra osztották, és további 44 héten keresztül vagy Elontril‑lal, vagy placebóval kezelték. Az Elontril statisztikai szempontból szignifikánsan jobb hatást mutatott, mint a placebo (p<0,05) a primer eredmény tekintetében, tehát a depressziós relapszus megelőzésében, amikor azt a relapszusig eltelt idő függvényében vizsgálták. A 44 hetes, kettős vak követéses vizsgálat során a relapszus előfordulása 64% volt az Elontril, és 48% a placebo esetében.
 
Klinikai biztonságosság
 
Az első trimeszterben történő prenatalis bupropion-expozíciót követően a veleszületett szívrendellenességek prospektíve megfigyelt aránya a Nemzetközi Terhességi Regiszterben 9/675 (1,3%) volt.
 
Egy retrospektív vizsgálatban a több mint ezer, első trimeszterben buproprion-expozíciónak kitett terhességben, az egyéb antidepresszánsok használatával összehasonlítva nem találtak nagyobb arányban veleszületett fejlődési rendellenességet vagy szív- és érrendszeri fejlődési rendellenességet.
 
Egy retrospektív analízisben, amely a Nemzeti Születési Rendellenesség Prevenciós Tanulmány (National Birth Defects Prevention Study) adatait használta fel, csecsemőknél statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a bal kamrai kiáramlási pálya rendellenesség, és az önjelentéses alapon számított, korai terhességben történt anyai expozíció között. Nem figyeltek meg összefüggést az anyai buproprion-alkalmazás és bármely más típusú szívfejlődési rendellenesség, illetve a szívfejlődési rendellenességek összes kombinált kategóriái között.
 
A Slone Epidemiology Center Születési Rendellenességek Tanulmány (Birth Defects Study) adatainak egy további analízisében nem észlelték a balkamrai kiáramlási pálya rendellenességek előfordulásának statisztikailag szignifikáns emelkedését az anyai buproprion-alkalmazással összefüggésben. Azonban statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a kamrai sövény defektusok vonatkozásában buproprion első trimeszterben, önmagában történő alkalmazását követően.
 
Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a módosított hatóanyagleadású bupropion tabletta (450 mg/nap) a placebóhoz képest nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a QTcF intervallumot, miután az egyensúlyi állapot eléréséig 14 napon keresztül adagolták.
 

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

 
Felszívódás
 
Egészséges önkéntesekben 300 mg bupropion-hidroklorid naponta egyszeri, módosított hatóanyagleadású tabletta formájában történt bevétele után kb. 5 órával a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 160 ng/ml volt. Egyensúlyi állapotban a hidroxi-bupropion Cmax- és AUC‑értéke 3-, ill. 14‑szerese volt a bupropionénak. A treo-hidro-bupropion Cmax-értéke egyensúlyi állapotban hasonló a bupropionéhoz, az AUC pedig kb. 5−ször magasabb, míg az eritro-hidro-bupropion plazmakoncentráció értékei hasonlóak a bupropionéhoz. A hidroxi-bupropion plazma csúcskoncentrációját 7 óra alatt éri el, míg a treo-hidro-bupropion és az eritro-hidro-bupropion 8 óra alatt. A bupropion és aktív metabolitjai, a hidroxi-bupropion és treo-hidro-bupropion AUC- és Cmax‑értékei dózisarányosan emelkednek az 50−200 mg közti dózistartományban egyszeri dózis bevétele után, és a 300−450 mg/nap dózistartományban tartós adagolás esetén.
 
A bupropion abszolút biohasznosulása nem ismert; a vizelettel történő kiválasztás adatai azonban arra utalnak, hogy a bevett bupropion dózis legalább 87%‑a felszívódik. A bupropion felszívódását a módosított hatóanyagleadású tablettából nem befolyásolja jelentősen az étellel együtt történő bevétel.
 
Eloszlás
 
A bupropion nagymértékben eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata kb. 2000 l. A bupropion, a hidroxi-bupropion és a treo-hidro-bupropion mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez (84%‑ban, 77%‑ban, ill. 42%‑ban).
 
A bupropion és aktív metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Állatokon végzett vizsgálatokban a bupropion és aktív metabolitjai átjutottak a vér-agy gáton és a placentán. Pozitronemissziós tomográf vizsgálatokban egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a bupropion bejut a központi idegrendszerbe, és a striatum dopamin-reuptake transzporterhez kötődik (naponta kétszer 150 mg adása esetén kb. 25%‑ban).
 
Biotranszformáció
 
Emberben a bupropion nagy mértékben metabolizálódik. A plazmában három farmakológiailag aktív metabolitot azonosítottak: a hidroxi-bupropiont és az amino-alkohol izomereket, a treo-hidro-bupropiont és az eritro-hidro-bupropiont. Ezeknek lehet klinikai jelentősége, mivel plazmakoncentrációjuk eléri vagy meghaladja a bupropionét. Az aktív metabolitok tovább bomlanak inaktív metabolitokra (ezek némelyikét még nem teljesen azonosították, de lehetnek köztük konjugáltak is), és a vizelettel ürülnek.
 
In vitro vizsgálatok szerint a bupropiont legfőbb aktív metabolitjára, a hidroxi-bupropionra elsősorban a CYP2B6 alakítja át, míg a CYP1A2, a 2A6, a 2C9, a 3A4 és a 2E1 szerepe kisebb. Ezzel ellentétben a treo-hidro-bupropion képződésében a karbonil-redukció részvétele jelentős, és a citokróm P450 izoenzimeknek nincs szerepe (lásd 4.5 pont). A treo-hidro-bupropion és az eritro-hidro-bupropion citokróm P450‑et gátló hatásának potenciálját nem vizsgálták. A bupropion és a hidroxi-bupropion egyaránt inhibitora a CYP2D6 izoenzimnek, Ki értékük 21, ill. 13,3 μMol (lásd 4.5 pont).
 
A bupropion állatokban szubkrónikus adagolás után indukálja saját metabolizmusát. Egészséges önkéntesek vagy a bupropion ajánlott dózisait 10‑45 napig szedő betegek esetében nincs bizonyíték a bupropion vagy a hidroxi-bupropion enzimindukciójára.
 
Elimináció
 
200 mg 14C‑bupropion per os alkalmazását követően emberben a radioaktív dózis 87%‑a jelent meg a vizeletben, ill. 10%‑a székletben. A változatlanul kiválasztódott bupropion aránya mindössze 0,5% volt, ami megfelel a bupropion nagymértékű metabolizmusának. A 14C jelzett dózisnak kevesebb mint 10%‑a jelent meg a vizeletben aktív metabolitként.
 
A bupropion-hidroklorid per os adását követően az átlagos clearance kb. 200 l/óra, és a bupropion átlagos eliminációs felezési ideje kb. 20 óra.
 
A hidroxi-bupropion eliminációs felezési ideje kb. 20 óra. A treo-hidro-bupropion és az eritro-hidro-bupropion eliminációs felezési ideje hosszabb (37, ill. 33 óra), és a steady state AUC-értékeik 8, ill. 1,6‑szeresét teszik ki a bupropionénak. A bupropion és metabolitjai esetében a steady state állapot 8 napon belül áll be.
 
A módosított hatóanyagleadású tabletta oldhatatlan héja változatlan maradhat a gastrointestinális traktusban való áthaladás során, és a széklettel ürülhet.
 
Különleges betegcsoportok
 
Vesekárosodás
A bupropionnak és aktív fő metabolitjainak az eliminációja csökkenhet károsodott veseműködésű betegekben. A veseelégtelenség végstádiumában lévő vagy közepes fokú, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó korlátozott mennyiségű adat a bupropion és/vagy metabolitjai expozíciójának fokozódására utal (lásd 4.4 pont).
 
Májkárosodás
Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a bupropion és aktív metabolitjai farmakokinetikájában, amikor enyhe vagy mérsékelten súlyos májcirrhosisos betegeket hasonlítottak össze egészséges önkéntesekkel, de az egyes betegek között nagyobb volt a variabilitás (lásd 4.4 pont). Súlyos májcirrhosisban a bupropion Cmax- és AUC‑értékei jelentősen megemelkedtek (az átlagos különbség kb. 70%‑os, ill. 3‑szoros volt), és nagyobb variabilitást mutattak az egészséges önkéntesekhez képest; az átlagos felezési idő szintén hosszabb volt (kb. 40%‑kal). A hidroxi-bupropion esetében az átlagos Cmax csökkent (kb. 70%‑kal), az átlagos AUC emelkedett (kb. 30%‑kal), a tmax középérték magasabb volt (kb. 20 órával), és az átlagos felezési idő is hosszabb volt (kb. 4‑szer), mint egészséges önkéntesekben. A treo-hidro-bupropion és az eritro-hidro-bupropion esetében az átlagos Cmax csökkent (kb. 30%‑kal), az átlagos AUC emelkedett (kb. 50%‑kal), a tmax középérték magasabb volt (kb. 20 órával), és az átlagos felezési idő is hosszabb volt (kb. 2‑szer), mint egészséges önkéntesekben (lásd 4.3 pont).
 
Idősek
Időseknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok változó eredményeket mutattak. Egy egyszeri adagolású vizsgálat kimutatta, hogy idősekben a bupropion és metabolitjainak farmakokinetikája nem különbözik a fiatal felnőttekétől. Egy másik, egyszeri és több dózissal végzett farmakokinetikai vizsgálat arra utal, hogy a bupropion és metabolitjai idősekben nagyobb mértékben kumulálódhatnak. Klinikai tapasztalatok nem utalnak arra, hogy az idősek és a fiatalabb betegek eltérően tolerálnák a gyógyszert, de nem zárható ki az idősek fokozott érzékenysége (lásd 4.4 pont).
 
A bupropion oldódása alkoholban in vitro
In vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy magas alkoholkoncentráció (legfeljebb 40%) esetén a bupropion gyorsabban szabadul fel a módosított hatóanyagleadású készítményből (2 óra alatt akár 20% kioldódhat) (lásd 4.5 pont).
 

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

 
A patkányoknál a legnagyobb ajánlott humán dózissal (szisztémás expozíciós adatok alapján) elért expozícióhoz hasonló expozíciós értékek mellett végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak káros hatást a termékenységre, a vemhességre és a magzati fejlődésre. Nyulaknál a mg/m2 alapon számított legnagyobb ajánlott humán dózis (szisztémás expozíciós adatok nem állnak rendelkezésre) kb. 7‑szereséig terjedő dózisokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban csak enyhe csontváz-variációkat (a számfeletti bordák és az ujjpercek késői csontosodásának fokozott incidenciáját) találták. Ezen felül az anyára nézve toxikus dózisoknál a nyúl magzatok csökkent testtömegét jelentették.
 
Állatkísérletekben a humán terápiás dózisokat többszörösen meghaladó adagok alkalmazása esetén egyebek közt a következő dózisfüggő tünetek jelentkeztek: ataxia és convulsiók patkányoknál, általános gyengeség, remegés és hányás kutyáknál, ill. nagyobb letalitás mindkét faj vizsgálatai során. Az állatok vonatkozásában (de nem emberek esetén) előforduló enzimindukció következtében állatokban a szisztémás expozíció hasonló volt az emberi legnagyobb ajánlott dózisok alkalmazását követően megfigyelt szisztémás expozícióhoz.
 
Májelváltozásokat tapasztaltak állatkísérletekben, de ezek májenzim-induktor hatást tükröznek. Embereket vizsgálva, az ajánlott dózisokban alkalmazva, a bupropion nem indukálja saját metabolizmusát. Ez arra enged következtetni, hogy laboratóriumi állatokban a májműködéssel kapcsolatos észlelések csak korlátozott jelentőséggel bírnak a bupropion értékelése és kockázati felmérése szempontjából.
 
A genotoxicitási adatok azt mutatják, hogy a bupropion gyenge mutagén baktériumokban, de nem mutagén emlősökben, és ezért nem sorolható a humán genotoxikus szerek közé. Egereken és patkányokon végzett vizsgálatok megerősítették, hogy a bupropion ezekben a fajokban nem karcinogén.
 
 

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

6.1 Segédanyagok felsorolása

 
Tablettamag  
Tablettabevonat
 
Első bevonat:
Második bevonat:  
Jelölőtinta:
   
Az Opacode S‑1‑17823 összetevői:  

6.2 Inkompatibilitások

 
Nem értelmezhető.
 

6.3 Felhasználhatósági időtartam

 
18 hónap.
 

6.4 Különleges tárolási előírások

 
A nedvességtől és fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
 

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

 
Fehér, átlátszatlan, magas denzitású polietilén (HDPE) tartály, amely egy aktív szén/szilikagél kombinációs szárítóanyag csomagot tartalmaz, és egy indukciós melegragasztású membrános gyermekbiztonsági zárókupakkal van lezárva.
   
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
 
 

7. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 
2023. március 1.

 

[1. rész]

Forrás: ogyei.gov.hu